Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sull’incremento del tasso di rigetto acuto osservato con Nijulox® (belatacept) in associazione alla rapida riduzione del dosaggio dei corticosteroidi.

In data 21/03/2013 l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha pubblicato una nota informativa importante circa l’incremento del tasso di rigetto acuto osservato con Nijulox® (belatacept) in associazione alla rapida riduzione del dosaggio dei corticosteroidi in pazienti ad alto rischio immunologico. Belatacept (CTLA4-Ig) è una proteina di fusione ingegnerizzata dotata di attività immunosoppressiva in quanto in grado di bloccare il legame delle proteine CD80 e CD86 ai linfociti T, impedendone l’attivazione. Nijulox®, in combinazione con corticosteroidi e micofenolato mofetile (MMF), è indicato per la profilassi del rigetto negli adulti che hanno effettuato un trapianto renale. E’ raccomandata, inoltre, l’aggiunta a tale regime di base, di un’antagonista del recettore dell’interleuchina-2 per la terapia d’induzione. Nell’esperienza post-marketing, belatacept, in combinazione con basiliximab e MMF e con una riduzione repentina del dosaggio dei corticosteroidi a 5 mg/die entro la sesta settimana dopo il trapianto, è stato associato ad un aumento del tasso di rigetto acuto di grado III. 
La sicurezza e l’efficacia di belatacept come agente immunosoppressivo sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati e controllati di fase III, che hanno confrontato due regimi posologici diversi di belatacept (più intensivo (MI) e meno intensivo (LI)) vs. ciclosporina, ognuno in combinazione con basiliximab, MMF e corticosteroidi. 
Il primo studio, Belatcept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosoppression Trial (BENEFIT), ha arruolato 527 pazienti i quali sono stati randomizzati per ricevere uno dei tre regimi di immunosoppressione quali ciclosporina, belatacept MI o belatacept LI e ognuno dei regimi era associato al trattamento con basiliximab, MMF e corticosteroidi. Le dosi di corticosteroidi somministrate fino al primo, terzo e sesto mese erano rispettivamente di 20 mg, 12 mg e 10 mg. Erano esclusi dallo studio i pazienti riceventi il primo trapianto con reattività al pannello linfocitario (Panel Reactive Antibodies-PRA) ≥50% e quelli trapiantati con un valore di PRA ≥30%. Erano, inoltre, esclusi i pazienti con precedente perdita di trapianto a causa di rigetto acuto e pazienti che presentavano compatibilità crociata positiva (cross-match) di linfotossicità mediata dalle cellule T. Dopo un anno di trattamento, i pazienti trattati con belatacept MI, belatacept LI e ciclosporina presentavano una percentuale di sopravvivenza del 95%, 97% e 93% rispettivamente. L’incidenza di rigetto acuto dopo 12 mesi dal trapianto era più alta nel gruppo trattato con belatacept rispetto al gruppo trattato con ciclosporina (22% MI, 17% LI e 7% ciclosporina). Il secondo studio, Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosoppression Trial Extended Criteria (BENEFIT-EXT) ha arruolato 543 pazienti e ha incluso nello studio persone con età ≥60 anni e con età superiore a 50 anni ma che presentavano almeno altri due fattori di rischio (accidenti cardiovascolari, ipertensione e valori della creatina sierica ≥132,6 µmol/L). Anche in questo studio i pazienti venivano randomizzati per ricevere i tre regimi di immunosoppressione quali ciclosporina, belatacept MI o belatacept LI e ad ognuno dei regimi era associato il trattamento con basiliximab, MMF e corticosteroidi. 
Le dosi di corticosteroidi somministrate fino al primo, terzo e sesto mese erano rispettivamente di 21 mg, 13 mg e 10 mg. Lo studio BENEFIT-EXT ha escluso i pazienti con PRA ≥30%, i pazienti ritrapiantati ed i casi di cross-match positivo di linfotossicità mediata dalle cellule T. 
La differenza di incidenza di rigetto acuto non era statisticamente significativa tra i tre gruppi trattati (MI 9%, LI 5% e ciclosporina 3%) dopo 12 mesi di trattamento. Comunque, reazioni di tipo II-b erano più frequenti nei pazienti trattati con belatacept rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina (MI 9%, LI 5% e ciclosporina 3%) [1]. 
Nella pratica clinica il dosaggio dei corticosteroidi è ridotto più rapidamente rispetto a quello riportato negli studi clinici registrativi di Nijulox®. Per tale motivo l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha stabilito che la riduzione progressiva del dosaggio dei corticosteroidi deve essere implementata con cautela, in particolare nei pazienti che hanno 4-6 incompatibilità nei confronti dell’antigene leucocitario umano (HLA). 
Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sarà, pertanto, aggiornato riportando un’avvertenza sulla riduzione rapida del dosaggio dei corticosteroidi nei pazienti ad alto rischio immunologico e riportando informazioni circa i dosaggi di corticosteroidi utilizzati negli studi clinici registrativi BENEFIT e BENEFIT-EXT e le caratteristiche delle popolazioni arruolate. 
Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.giov.it/it 
Bibliografia 
1. Wojciechowscki D, Vincenti F. Belatacept for prevention of acute rejection in adult patients who have had a kidney transplant: an update. Biologics. 2012; 6:385-93.