Farmacovigilanza

Nota dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): rischio di secondi tumori primari ematologici nei pazienti trattati con talidomide.

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In data 8/4/2013, l’AIFA, in accordo con le agenzie regolatorie europee (Agenzia Europea dei Medicinali-EMA), ha pubblicato una nota informativa importante relativa alla sicurezza della specialità medicinale Thalidomide Celgene® (talidomide)(1).
Thalidomide Celgene®, in associazione a melfalan e prednisone, è indicato come trattamento di prima scelta nei pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.
La talidomide appartiene alla classe dei farmaci immunomodulanti o inibitori selettivi delle citochine; essa, infatti, inibisce selettivamente il fattore di necrosi tumorale (TNF) prodotto in eccesso da parte di monociti/macrofagi in pazienti affetti da tumore ed inibisce l’angiogenesi, ossia la neovascolarizzazione tumorale. L’utilizzo clinico richiede la conoscenza di importanti informazioni di sicurezza e l’attuazione di uno specifico Piano di Gestione del Rischio stabilito in accordo con EMA e AIFA.
In particolare, i maggiori rischi associati alla terapia con talidomide sono stati osservati con più alta frequenza in combinazione con melfalan e prednisone e sono molteplici: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, gravi reazioni cutanee compresa Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica, sincope, bradicardia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico.
Celgene, in accordo con l’AIFA e l’EMA, ha comunicato agli operatori sanitari l’aumento significativo del rischio di sviluppo di secondi tumori primari ematologici quali leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)(2), osservato, in uno studio tutt’ora in corso (MM-020), nei pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza con melfalan, prednisone e talidomide, rispetto a quelli trattati con lenalidomide e desametasone(3). A seguito di una revisione dettagliata dei dati dello studio clinico MM-020, è emerso, inoltre, che il rischio di comparsa di secondi tumori primari ematologici in seguito all’impiego di talidomide è aumentato nel corso della terapia fino a raggiungere il 2% dopo due anni e il 4% dopo tre anni. Lo studio clinico MM-020 è uno studio di fase tre multicentrico randomizzato, effettuato per stabilire l’efficacia e la sicurezza della terapia con lenalidomide e desametasone a basse dosi, rispetto alla combinazione di melfalan, prednisone e talidomide, somministrati per cicli di 12 settimane in pazienti con mieloma multiplo. La revisione dei dati ottenuti da tale studio ha evidenziato una percentuale più elevata di casi di leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD) nei pazienti trattati con l’associazione melfalan, prednisone e talidomide (1,8%), rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (0,3%). Il rischio d’insorgenza di tali tumori è stato stimato in un tempo di 22,3 mesi e risulta aumentato in corso della terapia di circa il 2% dopo due anni e del 4% dopo tre anni. Lo studio MM-020 è stato poi confrontato con lo studio MM-015, uno studio in doppio cieco. Tale confronto ha evidenziato che il rischio di sviluppo di LMA e SMD è tre volte più elevato nei pazienti trattati con melfalan e prednisone. L’aumento del rischio di tumori primari è stato osservato anche in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, trattati con lenalidomide in associazione con melflan, o dopo il trattamento con melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali.
A tale proposito, prima di cominciare la terapia con talidomide in associazione a melfalan e prednisone, è necessario valutare la sicurezza ed il beneficio ottenuto attraverso il trattamento con talidomide e valutare il rischio di comparsa di leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)(2). L’utilizzo clinico di Thalidomide Celgene richiede, quindi, un’attenta valutazione dei pazienti prima e durante il trattamento, attraverso l’utilizzo di uno screening oncologico standard. Si ricorda, inoltre, che Thalidomide Celgene® è inserito nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo e che questo comporta la segnalazione di qualsiasi reazione avversa, seria, non seria, attesa ed inattesa.
Il Centro Regionale di Farmacovigilanza coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell’operatore stesso. La presente nota informativa viene anche pubblicata sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino.

Bibliografia
1. Bruyn GA. Thalidomide Celgene Corp. IDrugs. 1998 Aug;1(4):490-500.
2. Stone R, Sekeres M, Garcia-Manero G, Lyons RM. Recent advances in low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome: developing a consensus for optimal therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2008 Dec;6(12):1-15.
3. Wiernik PH. Lenalidomide in lymphomas and chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Pharmacother. 2013 Mar;14(4):475-88.

Siti di riferimento:
http://www.biotechnologyevents.com/node/1740
http://www.agenziafarmaco.gov.it

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITÀ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA)

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L’AIFA nel mese di aprile ha divulgato, in accordo con le autorità regolatorie europee (EMA), una nota informativa riguardo la gestione delle Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR) associate a INCIVO® (telaprevir), a seguito di due casi di Necrolisi Epidermica Tossica (TEN), di cui uno fatale, associati all’uso di tale farmaco. Il telaprevir è un inibitore delle proteasi NS3/4A del virus dell’epatite C (HCV) indicato, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, nel trattamento dell’epatite C cronica di genotipo 1, in pazienti adulti con epatopatia compensata (compresa la cirrosi). Già durante lo sviluppo clinico erano state riportate eruzioni cutanee gravi, comprese eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS). La TEN, invece, è stata segnalata nella fase post-marketing e uno dei casi ha avuto esito fatale. Un articolo pubblicato nel febbraio del 2013 ha esaminato tre studi internazionali di fase dalla I alla III sulla terapia in combinazione con il telaprevir per l’epatite C, ponendo l’attenzione sulla fase III. In tale studio prospettico osservazionale sono stati inclusi tutti i pazienti con eruzioni cutanee arruolati nei trials clinici del telaprevir prima del 2011. Tale analisi prospettica ha valutato 1346 pazienti trattati con telaprevir più peginterferone e ribavirina e 764 pazienti trattati con placebo più peginterferone e ribavirina per valutare l’insorgenza delle eruzioni cutanee. È emerso che le eruzioni cutanee sono più frequenti in pazienti che ricevevano talaprevir più peginterferone e ribavirina rispetto al trattamento con placebo più peginterferone e ribavirina (56% vs 34% in totale, 3,7% vs 0,4% gravi). L’incidenza della dermatite nei pazienti trattati con telaprevir (>50%) è del 20% più alta rispetto all’incidenza della dermatite riscontrata in pazienti trattati solo con peginterferone e ribavirina. Circa il 5% dei pazienti trattati con telaprevir, inoltre, ha sviluppato eruzioni estese, mentre le stesse si sono manifestate raramente nei pazienti trattati solo con peginterferone e ribavirina. Si è riscontrato, quindi, che l’aggiunta di telaprevir aumentava l’incidenza e la severità ma non sembrava modificare la natura delle eruzioni più comunemente osservate con peginterferone e ribavirina. Inoltre, durante tale analisi, nessun fattore clinico o genetico esaminato è stato identificato come fattore di rischio per la dermatite.(1) Vista la rilevanza clinica della TEN, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) è stato modificato, includendo la TEN e l’eritema multiforme come reazioni avverse rare. Nell’RCP è stata introdotta una guida specifica per il monitoraggio e la gestione delle reazioni cutanee, comprese le gravi, che possono insorgere durante la terapia di associazione INCIVO®/peginterferone alfa/ribavirina. L’insorgenza di una reazione cutanea grave richiede l’immediata e definitiva sospensione del trattamento con INCIVO®. Anche peginterferone e ribavirina devono essere immediatamente interrotti se si sviluppa eruzione cutanea insieme a sintomi sistemici. I pazienti devono essere informati sull’eventualità che si manifesti una eruzione cutanea in modo tale da rivolgersi tempestivamente allo specialista.
Alla luce di quanto detto, si ricorda agli operatori sanitari l’importanza della segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da INCIVO® quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni d’impiego.

Sito di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT-DHCP%20INCIVO-Mar%202013-portale.pdf

Bibliografia:
1) Telaprevir-related dermatitis. Roujeau JC et coll. 2013 Feb. 149(2):152-8.
2) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di INCIVO®

05/04/2013 NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) RELPAX (Eletriptan bromidrato): Controindicazioni nella somministrazione di Relpax

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L’AIFA, in accordo con Pfizer, ha divulgato in data 05/04/2013, una nota informativa importante al fine di richiamare l’attenzione su alcune informazioni di sicurezza relative all’uso di Relpax.
L’eletriptan bromidrato, principio attivo di Relpax, è un agonista selettivo dei recettori vascolari 5-HT1B e dei recettori neuronali 5-HT1D della serotonina e appartiene alla classe terapeutica dei triptani di seconda generazione. E’ indicato, in particolare, nel trattamento acuto della fase cefalgica degli attacchi emicranici con o senza aura.
Gli agonisti selettivi dei recettori 5-HT 1B/1D rappresentano un importante progresso nel trattamento di pazienti affetti da emicrania in virtù della loro capacità di contrastare la vasodilatazione anormale dei vasi cerebrali che si osserva in questa condizione morbosa.
I triptani sono farmaci generalmente ben tollerati, con un’incidenza simile di eventi avversi nell’ambito della classe.
Subito dopo l'introduzione di sumatriptan, condotti in pazienti con arterie coronarie normali o minimamente compromesse hanno dimostrato che la somministrazione di triptani provoca una riduzione relativamente modesta del diametro dell'arteria coronaria epicardica, di per sé insufficiente per influire sul flusso coronarico, ed un modesto aumento delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari. Nella malattia cardiovascolare, l'endotelio perde la sua normale funzione omeostatica fisiologica e manifesta una vasoreattività di grado elevato. Serotonina e agonisti correlati (come i triptani) agiscono sull'endotelio coronarico attraverso i recettori 5-HT 2 e anche tramite alcuni sottotipi recettoriali 5-HT 1. I noti effetti vasocostrittori coronarici mediati dai recettori 5-HT 1 sembrano essere causati prevalentemente dall’ attività agonista sui recettori 5-HT 1B e con un minor contributo dai recettori 5-HT 1D [1].
L'effetto vasocostrittore dei triptani è mediato principalmente dalla loro attività selettiva sui recettori 5-HT1B. Fortunatamente, la regolazione vasomotoria arteriosa del tono coronarico è solo debolmente (meno del 25%) sotto il controllo dei recettori 5-HT1B. Questo implica che in arterie coronariche sane, anche ad elevate concentrazioni di triptani, sono associati solo modesti effetti vasocostrittori. Inoltre, una serie di studi preclinici e clinici hanno confermato l'effetto minimo di
eletriptan sul tono coronarico, anche a concentrazioni estremamente elevate.
Questi risultati indicano che eletriptan ha un alto margine di sicurezza cardiovascolare in pazienti senza malattia coronarica e ha un profilo di tollerabilità e sicurezza che è simile ad altri triptani commercializzati.
Poichè sono stati riportati in seguito all'uso di triptani casi isolati di dolore toracico di origine cardiaca, ischemia e infarto del miocardio, questi sono stati etichettati come classe controindicata in pazienti con nota o sospetta malattia coronarica (CAD) [2].
Analizzando casi di eventi avversi di tipo cardiovascolare è emerso che Relpax era stato, in diverse occasioni, somministrato in pazienti con preesistenti eventi cardiovascolari nei quali il farmaco è controindicato. La nota informativa si riferisce, in particolare, alle controindicazioni di Relpax e degli altri triptani presenti in commercio in pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari.
Alla luce di tali eventi, l’AIFA raccomanda ai medici di prescrivere Relpax solo dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio di ogni singolo paziente e comunque mai nelle situazioni in cui l’uso è controindicato e inoltre, consiglia di monitorare attentamente i pazienti, in particolare all’inizio della terapia, in modo da interrompere immediatamente il trattamento alla comparsa dei primi sintomi di tipo cardiovascolare.

Bibliografia di riferimento

1. Newman CM, Starkey I, Buller N. Effects of sumatriptan and eletriptan on diseased epicardial
coronary arteries. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Nov;61(10):733-42.

2. Mathew NT, Hettiarachchi J, Alderman J. Tolerability and safety of eletriptan in the treatment of
migraine: a comprehensive review. Headache. 2003 Oct;43(9):962-74.

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITÀ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA)

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L’AIFA nel mese di aprile ha divulgato, in accordo con le autorità regolatorie europee (EMA), una nota informativa riguardo la gestione delle Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR) associate a INCIVO® (telaprevir), a seguito di due casi di Necrolisi Epidermica Tossica (TEN), di cui uno fatale, associati all’uso di tale farmaco. Il telaprevir è un inibitore delle proteasi NS3/4A del virus dell’epatite C (HCV) indicato, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, nel trattamento dell’epatite C cronica di genotipo 1, in pazienti adulti con epatopatia compensata (compresa la cirrosi). Già durante lo sviluppo clinico erano state riportate eruzioni cutanee gravi, comprese eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS). La TEN, invece, è stata segnalata nella fase post-marketing e uno dei casi ha avuto esito fatale. Un articolo pubblicato nel febbraio del 2013 ha esaminato tre studi internazionali di fase dalla I alla III sulla terapia in combinazione con il telaprevir per l’epatite C, ponendo l’attenzione sulla fase III. In tale studio prospettico osservazionale sono stati inclusi tutti i pazienti con eruzioni cutanee arruolati nei trials clinici del telaprevir prima del 2011. Tale analisi prospettica ha valutato 1346 pazienti trattati con telaprevir più peginterferone e ribavirina e 764 pazienti trattati con placebo più peginterferone e ribavirina per valutare l’insorgenza delle eruzioni cutanee. È emerso che le eruzioni cutanee sono più frequenti in pazienti che ricevevano talaprevir più peginterferone e ribavirina rispetto al trattamento con placebo più peginterferone e ribavirina (56% vs 34% in totale, 3,7% vs 0,4% gravi). L’incidenza della dermatite nei pazienti trattati con telaprevir (>50%) è del 20% più alta rispetto all’incidenza della dermatite riscontrata in pazienti trattati solo con peginterferone e ribavirina. Circa il 5% dei pazienti trattati con telaprevir, inoltre, ha sviluppato eruzioni estese, mentre le stesse si sono manifestate raramente nei pazienti trattati solo con peginterferone e ribavirina. Si è riscontrato, quindi, che l’aggiunta di telaprevir aumentava l’incidenza e la severità ma non sembrava modificare la natura delle eruzioni più comunemente osservate con peginterferone e ribavirina. Inoltre, durante tale analisi, nessun fattore clinico o genetico esaminato è stato identificato come fattore di rischio per la dermatite.(1) Vista la rilevanza clinica della TEN, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) è stato modificato, includendo la TEN e l’eritema multiforme come reazioni avverse rare. Nell’RCP è stata introdotta una guida specifica per il monitoraggio e la gestione delle reazioni cutanee, comprese le gravi, che possono insorgere durante la terapia di associazione INCIVO®/peginterferone alfa/ribavirina. L’insorgenza di una reazione cutanea grave richiede l’immediata e definitiva sospensione del trattamento con INCIVO®. Anche peginterferone e ribavirina devono essere immediatamente interrotti se si sviluppa eruzione cutanea insieme a sintomi sistemici. I pazienti devono essere informati sull’eventualità che si manifesti una eruzione cutanea in modo tale da rivolgersi tempestivamente allo specialista.
Alla luce di quanto detto, si ricorda agli operatori sanitari l’importanza della segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da INCIVO® quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni d’impiego.

Sito di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT-DHCP%20INCIVO-Mar%202013-portale.pdf

Bibliografia:
1) Telaprevir-related dermatitis. Roujeau JC et coll. 2013 Feb. 149(2):152-8.
2) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di INCIVO®

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il dimetil fumarato (BG-12) capsule per il trattamento di adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante remittente.

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La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il dimetil fumarato (BG-12) capsule per il trattamento di adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante remittente.

In data 04/04/2013, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha comunicato l’approvazione, da parte della FDA, dell’uso del dimetil fumarato capsule in adulti con SM recidivante remittente.
La SM, definita anche sclerosi a placche o sclerosi disseminata, è una malattia cronica autoimmune demielinizzante che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC) e in cui giocano un ruolo centrale processi infiammatori e ossidativi.
Si ritiene che l’attivazione delle cellule immunitarie e la loro infiltrazione nel SNC siano responsabili del danno cellulare diffuso, potenzialmente dovuto alla produzione incontrollata e al rilascio di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, quali perossido di idrogeno e perossinitrito. Questa combinazione di fattori tossici causa demielinizzazione e neurodegenerazione, derminando la progressione della disabilità [1].
Il dimetil fumarato ha dimostrato di avere effetti benefici in modelli preclinici di neuroinfiammazione, neurodegenerazione e stress ossidativo tossico, condizioni in cui si osserva l’attivazione del fattore nucleare 1 (eritroide-derivato)-2 (Nrf2), fattore coinvolto nella difesa cellulare primaria contro gli effetti citotossici dello stress ossidativo [2,3].
In uno studio di fase 3, placebo controllato, in doppio cieco (DEFINE), i pazienti affetti da SM recidivante remittente sono stati randomizzati, dopo stratificazione, per ricevere una dose orale di BG-12 di 240 mg (2 capsule da 120 mg) due volte al giorno, una dose di BG-12 da 240 mg tre volte al giorno o il placebo.
I criteri di eleggibilità includevano un età compresa tra 18-55 anni, una diagnosi di SM recidivante-remittente definita in accordo con i criteri di Mc Donal [4], un punteggio al baseline della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) conpreso tra 0 e 5,0, una recidiva clinicamente documentata entro i 12 mesi precedenti la randomizzazione o una risonanza magnetica cerebrale (MRI), effettuata entro 6 settimane dalla randomizzazione, che mostrava almeno una lesione attiva dopo potenziamento con gadolinio.
L’end-point primario era il numero di pazienti che presentavo una recidiva nel corso dei due anni. Su un totale di 1237 pazienti arruolati, 952 hanno completato lo studio. La percentuale di pazienti che ha avuto una recidiva nel corso dei due anni è stata significativamente bassa nei due gruppi trattati con BG-12 (27% con BG-12 due volte al giorno e 26% con BG-12 3 volte al giorno) rispetto al placebo (46% con P<0,001 in entrambi i casi).
Il tasso annuale di ricadute è stato di 0,17 nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno e 0,19 nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno rispetto a 0,36 nel gruppo placebo.
La proporzione stimata di pazienti con una progressione confermata della disabilità è stata del 16% nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno, del 18% nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno e del 27% nel gruppo placebo, con una riduzione significativa del rischio relativo del 38% con BG-12 due volte al giorno (P=0,005), e del 34% con BG-12 tre volte al giorno (P=0,001).
L'incidenza complessiva di eventi avversi è risultata simile tra i tre gruppi (95-96%). Nella maggior parte dei pazienti gli eventi avversi sono stati lievi o moderati e consistevano in vampate di calore, disturbi gastrointestinali (ad es. diarrea, nausea, dolore addominale superiore, dolore addominale e vomito), proteinuria, e prurito. L'incidenza delle vampate e i disturbi gastrointestinali si manifestavano con maggiore incidenza durante il primo mese dello studio. Nel complesso, l'incidenza di eventi avversi che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio è risultata simile in tutti e tre i gruppi (13% nel gruppo placebo e 16% in ciascun gruppo trattato con BG-12), anche se interruzioni della terapia a causa di vampate di calore e di eventi gastrointestinali si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto BG-12 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. L'incidenza di infezioni è stata simile nei gruppi in studio (65% nel gruppo placebo, 64% nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno e 68% nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno). Le infezioni più comuni sono state rinofaringiti, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario e influenza. L'incidenza di infezioni gravi è stata del 2% in tutti i gruppi. L'incidenza totale di eventi avversi renali è stata simile in tutti i gruppi in studio (21% nel gruppo placebo, 22% in due volte al giorno BG-12 gruppo e il 25% nel gruppo di tre volte al giorno BG-12). La proteinuria è stato l'evento avverso più comunemente riportato nei pazienti trattati con BG-12, con un'incidenza del 9% nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno e del 12% nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno (rispetto all’ 8% nel gruppo placebo) [1].
La FDA, però, ha raccomandato, prima di iniziare il trattamento, e successivamente ogni anno, che il numero di globuli bianchi del paziente sia attentamente valutato dal proprio medico curante.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.fda.gov/
Bibliografia

1) Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT; DEFINE Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107.

2) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy. J Neurol 2004;251:261-8.

3) Johnson DA, Amirahmadi S, Ward C, Fabry Z, Johnson JA. The absence of the pro-antioxidant transcription factor Nrf2 exacerbated experimental autoimmune encephalomyelitis. Toxicol Sci 2010;114: 237-46.

4) Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria.” Ann Neurol 2005;58:840-6.

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