Farmacovigilanza

Nota dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): aggiornamento sul rischio di febbre e convulsioni febbrili dopo somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente morbillo, parotite, rosolia e varicella (Priorix Tetra®)

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In data 17/04/2013, AIFA ha diffuso un’importante nota informativa relativa all’aggiornamento sul rischio di febbre e convulsioni febbrili conseguente alla somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente morbillo, parotite, rosolia e varicella. Dalla valutazione dell’AIFA dei dati di uno studio osservazionale, è stato recentemente aggiornato il riassunto delle caratteristiche del prodotto del vaccino tetravalente contro rosolia, morbillo, parotite e varicella(1).
Priorix Tetra® è indicato per l’immunizzazione attiva nei confronti delle suddette patologie nei bambini a partire dagli 11 mesi fino ai 12 anni di età inclusi. La somministrazione a bambini di 9 - 10 mesi può essere presa in considerazione solo in alcune circostanze. In particolare, le sezioni sottoposte ad aggiornamento riguardano: l’aumento della comparsa di convulsioni febbrili, la comparsa di patologie sistemiche e precauzioni relative alla sede d’iniezione (dolore, rossore e gonfiore al sito d’iniezione, febbre, letargia, malessere e affaticamento). A seguito della somministrazione della prima dose del vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella, è stata osservata un’incidenza maggiore di febbre (approssimativamente 1,5 volte) rispetto alla somministrazione concomitante di vaccini per morbillo-parotite-rosolia e varicella in siti di iniezione differenti.
È quindi importante che vengano adottate le dovute precauzioni nella somministrazione di Priorix Tetra® in soggetti con una storia individuale o familiare di convulsioni o una storia di lesioni cerebrali. In particolare, devono essere tenuti sotto stretta osservazione i vaccinati con una storia di convulsioni febbrili. Una febbre correlata al vaccino si manifesta più frequentemente durante un periodo che va dai 4 ai 12 giorni dopo la vaccinazione con la prima dose di vaccini tetravalenti morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) piuttosto che in seguito alla somministrazione concomitante di vaccini separati (MMR e V). Il profilo di sicurezza presentato di seguito si basa su dati derivati da studi clinici nei quali oltre 6.700 dosi di Priorix Tetra® sono state somministrate a più di 4.000 bambini con un’età compresa tra i 9 e i 27 mesi. Gli eventi sono stati registrati fino a 42 giorni dopo la vaccinazione e i dati hanno riportato casi di convulsioni febbrili a seguito della somministrazione di Priorix Tetra®. Una metanalisi dei dati derivati dagli studi clinici indica che le convulsioni febbrili durante un periodo che va dai 5 ai 12 giorni dopo la prima dose di Priorix Tetra® si sono verificate più frequentemente rispetto alla somministrazione concomitante di vaccino morbillo, parotite, rosolia + varicella (MMR+V)(2). Sebbene non statisticamente significativi, questi dati sono coerenti con quelli derivati dagli studi clinici su febbre ed eruzioni cutanee simili al morbillo. Non sono , invece, emerse indicazioni di un aumento del rischio dopo la prima dose (quando l’intervallo di osservazione veniva esteso dal 30° al 43° giorno) e dopo la seconda dose.
L’analisi dei dati preliminari di altri otto studi che hanno coinvolto più di 3.000 bambini ha evidenziato che, rispetto ai vaccini Priorix e Varilrix, il vaccino-MMRV ha mostrato: immunogenicità simile (garantendo l’immunizzazione fino a 3 anni dopo la vaccinazione); un più alto tasso di febbre dopo la prima dose; un leggero aumento di reazioni locali dopo la seconda dose(3). In particolare, l’immunogenicità e la sicurezza del vaccino combinato MMRV Priorix Tetra® è stata valutata in uno studio aperto randomizzato comparativo dove il suddetto vaccino era somministrato al posto di una seconda dose di vaccino MPR nei bambini sani di età compresa tra 15 mesi-6 anni contro la somministrazione concomitante di Priorix Varilrix come controllo attivo(4). Il vaccino combinato MMRV è risultato essere ben tollerato nei bambini che avevano già ricevuto una prima dose di MPR, con reattogenicità paragonabile a vaccini MMR concomitanti (MMRV) e vaccini separati versus la varicella (MMR+V). L'incidenza di febbre era ≤ 28,3% ed è risultata simile tra i gruppi MMRV e MMR + V. Dopo la prima dose, l'incidenza di qualsiasi sintomo locale sollecitato durante i 4 giorni di follow-up è stato ≤ 28,2% (MMRV) e ≤19,8% (MMR + V) e l'incidenza di febbre >39,5 ° C ( temperatura rettale) entro 15 giorni era ≤ 2,8% (MMRV) e ≤2,6% (MMR + V). Infatti, l'incidenza di febbre indotta dalla somministrazione dei vaccini MMR e MMRV è ridotta. La prevalenza di febbre è stata osservata più elevata nei bambini di età compresa tra 15 mesi-2 anni che nei bambini di età compresa tra 2-6 anni in entrambi i gruppi di vaccino dopo ogni vaccinazione. I risultati di questo studio dimostrano, quindi, che Priorix Tetra® può essere un sostituto immunogenico ed è sicuro nei bambini che hanno ricevuto la loro prima dose di vaccino MMR, ma nessun vaccino della varicella(3).
Il Centro Regionale di Farmacovigilanza coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell’operatore stesso. La presente nota informativa viene anche pubblicata sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino.

Bibliografia e siti di riferimento:

1. Raccomandazioni del Working Group Pediatrico AIFA sui vaccine MPRV, Novembre 2011. www.agenziafarmaco.it (accesso del 01.12.2011).
2. Committee on Infectious Diseases. Policy statement—Prevention of varicella: update of recommendations for use of quadrivalent and monovalent varicella vaccines in children. Pediatrics. 2011 Sep;128(3):630-2. doi: 10.1542/peds.2011-1968. Epub 2011 Aug 28.
3. zajka H, Schuster V, Zepp F, Esposito S, Douha M, Willems P. A combined measles, mumps, rubella and varicella vaccine (Priorix-Tetra): immunogenicity and safety profile. Vaccine. 2009 Nov 5;27(47):6504-11.
4. Gillet Y, Steri GC, Behre U, Arsène JP, Lanse X, Helm K, Esposito S, Meister N, Desole MG, Douha M, Willems P. Immunogenicity and safety of measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine followed by one dose of varicella vaccine in children aged 15 months-2 years or 2-6 years primed with measles-mumps-rubella (MMR) vaccine. Vaccine. 2009 Jan 14;27(3):446-53.

Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it
www.ema.europa.eu

Approvazione da parte del comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’uso di nalmefene (Selincro®) nella disassuefazione da alcol

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In data 18/04/2013, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha divulgato il parere positivo del CHMP per nalmefene, il primo antagonista oppioide derivato dal naltrexone, approvato per la disassuefazione della dipendenza da alcol.
Il nalmefene, principio attivo di Selincro®, è stato approvato per la riduzione del consumo di alcol in pazienti adulti con dipendenza, caratterizzati da un elevato consumo di questa sostanza (>60g/die nell’uomo e >40g/die per le donne), senza sintomi di astinenza e che non richiedevano un’immediata disintossicazione.
L’alcol esercita numerosi effetti farmacologici attraverso l’interazione con i vari neurotrasmettitori e neuromodulatori. Tra questi ultimi, gli oppioidi endogeni svolgono un ruolo chiave nello sviluppo della dipendenza all’etanolo. I peptidi oppioidi interagiscono con tre tipi di recettori μ, δ e κ.
I recettori μ e δ sono coinvolti nella comparsa delle proprietà gratificanti indotte dall’alcol, mentre l'attivazione dei recettori κ determina disforia. Il legame degli oppioidi endogeni ai recettori μ e δ, comporta, infatti, l’attivazione del sistema mesolimbico dopaminergico, che si estende dal tegmento ventrale del mesencefalo (VTA) alla struttura rostrale; tra le varie aree coinvolte, il nucleo accumbens (NAC) è di particolare importanza nello sviluppo della tossicodipendenza.
Le manifestazioni di questi effetti neurochimici opposti sono l’aumento e la diminuzione del rilascio di dopamina nel NAC, rispettivamente. Infatti, molte evidenze sperimentali indicano che l'alcol interferisce con la trasmissione della dopamina proprio attraverso l’interazione con il sistema oppioide nel sistema mesolimbico.
In particolare, l’assunzione di alcol provoca il rilascio di dopamina dal sistema mesolimbico (facilitata dal rilascio di β-endorfine), che può costituire un fattore positivo nello sviluppo della dipendenza [1].
Nalmefene è un modulatore del sistema oppioide con un profilo d’azione distinto sui recettori μ, δ e κ; possiede attività antagonista sui recettori μ e δ e agonista parziale sul recettore κ. Nalmefene ha la capacità di modulare le funzioni corticomesolimbiche, riducendo in tal modo, l’assunzione di alcol.
Per lo sviluppo clinico del farmaco sono stati condotti tre studi di fase III, iniziati nel 2008, che hanno arruolato oltre duemila pazienti con dipendenza da alcol. Due di questi studi, denominati ESNESE 1 e 2, avevano lo scopo di valutare l’efficacia del farmaco nel corso di un periodo di cura di 6 mesi.
ESENSE2 ha arruolato 718 pazienti con dipendenza da alcol, randomizzati a ricevere nalmefene o placebo al bisogno. I risultati di questo studio, insieme a quelli del precedente ESENSE 1, hanno dimostra che dopo 6 mesi di terapia, i pazienti che assumevano nalmefene riducevano del 50% l’assunzione di alcol.
Questi studi hanno fornito la prova dell'efficacia di nalmefene, che costituisce un nuovo paradigma di terapia farmacologica, in termini di obiettivi di trattamento (riduzione del bere) e di regime di dosaggio, in pazienti dipendenti da alcol, che non sono in grado di ridurne il consumo da soli.
I vantaggi con Selincro® sono ascrivibili alla capacità di ridurre il consumo di alcol in pazienti adulti che presentano un rischio di bere elevato. Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono piuttosto aspecifici, quali vertigini, nausea, vomito, insonnia, ansia e depressione, che si manifestano con una incidenza ≥ 0,5% [2,3].
Alla luce di queste nuove evidenze e sulla base della qualità, sicurezza ed efficacia dei dati presentati, il CHMP ha raccomandando il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio per il farmaco Selincro® (compresse rivestite con film da 18 mg).

Bibliografia di riferimento
1. Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology . 1997 Jan;129(2):99-111.
2. Gual A, He Y, Torup L. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 Apr: S0924-977X(13)00075-8. [Epub ahead of print]
3. Yancey JR, Lumbad J.Source. Opioid antagonists for the treatment of alcohol dependence. Am Fam Physician. 2011 Nov 1;84(9):990-2.

Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con le autorità regolatorie europee, sulla correlazione di MabThera®(rituximab) con la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Steven-Johnson.

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In data 12/04/2013 l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha divulgato una nota informativa importante sulla correlazione tra l’uso di MabThera® (rituximab) e reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Steven-Johson.
Rituxumab (RTX) è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina ed è stato il primo anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD20 ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1998.
Il legame di RTX all'antigene CD20 linfocitario stimola la risposta immunitaria, con conseguente lisi delle cellule B. L’antigene CD-20 è un marcatore delle cellule B che viene espresso durante la fase di differenziazione delle suddette cellule. Il suo ligando fisiologico e la suo esatta funzione biologica non sono ancora del tutto chiare.
L’esposizione del CD20 è stata riscontrata in linfomi a cellule B, leucemia a cellule capellute, leucemia linfoide e su cellule staminali tumorali del melanoma, [1] tuttavia, la presenza o assenza di CD20 in tali tumori non è rilevante per la prognosi, infatti la progressione della malattia è risultata essere la stessa in entrambi i casi. Cellule CD20 positive sono state trovate anche in alcuni casi di morbo di Hodgkin, mieloma e timoma [2].
RTX è indicato negli adulti per il trattamento del Linfoma non-Hodgkin (LNH), per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia. In monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.
RTX è, inoltre, indicato per il trattamento di pazienti affetti da LNH, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).
RTX, infine, viene utilizzato, in associazione al metotressato, per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Le reazioni avverse osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto RTX sono reazioni correlate all’infusione e sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. Le reazioni avverse più comuni che possono comparire a seguito della somministrazione di RTX sono infezioni virali e batteriche, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, angioedema, ipotensione, infarto del miocardio, fibrillazione atriale e tachicardia.
Comuni sono anche le reazioni avverse gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea, dolore addominale e costipazione.
Recentemente sono stati segnalati rari e gravi casi di reazioni cutanee quali la necrolisi epidermica tossica (NET) e la sindrome di Steven-Johson in pazienti con malattie autoimmuni. Tra questi si è osservato anche un caso con esito fatale. In pazienti con neoplasie ematologiche si sono verificati, inoltre, casi di reazioni cutanee gravi bollose.
I casi di NET e di sindrome di Steven-Johson sono stati segnalati sia in seguito alla prima infusione di RTX che in seguito alle successive. Quattro dei casi osservati in pazienti con malattie autoimmuni hanno presentato una stretta correlazione temporale con la somministrazione del farmaco (il giorno stesso della somministrazione o il giorno seguente) e uno dei casi di necrolisi epidermica tossica ha avuto esito fatale.
In alcuni casi RTX era stato dato in associazione a farmaci la cui correlazione con la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Steven-Johnson è nota.
Per tale motivo , il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del rituximab è in fase di aggiornamento. L’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, raccomanda la sospensione immediata del trattamento qualora dovessero verificarsi reazioni cutanee gravi.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.fda.gov/
Bibliografia
1. Fang D, Nguyen TK, Leishear K, Finko R, Kulp AN, Hotz S, Van Belle PA, Xu X, Elder DE, Herlyn M (October 2005). "A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas". Cancer Res. 65 (20): 9328–37.
2. Cooper K, Anthony Leong AS-Y (2003). Manual of diagnostic antibodies for immunohistology (2nd ed.). London: Greenwich Medical Media.

Comunicazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) circa i risultati di uno studio caso controllo svolto presso il Karolinska Institutet, secondo cui l’uso di cortisone per via orale può aumentare il rischio di sviluppare la pancreatite acuta.

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In data 19/04/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato riguardo i risultati di uno studio caso controllo basato sulla popolazione, condotto presso il Karolinska Institutet, il quale suggerisce che l’uso di glucocorticoidi orali è associato ad un aumento del rischio di pancreatite acuta.
La pancreatite acuta è il più comune disordine pancreatico; nel 10-20% dei pazienti, la malattia evolve negativamente e può diventare pericolosa per la vita in quanto associata a insufficienza d'organo multipla o morte. La maggior parte dei casi di pancreatite acuta sono attribuiti ad un eccessivo consumo di alcool o a calcoli biliari ma nel 20% dei casi l’eziologia non è nota [1].
La pancreatite acuta farmaco-indotta conseguente ad una terapia farmacologica è stata considerata come una possibile causa della malattia, ma recenti studi hanno indicato che rappresenta solo il 3-5% dei casi [2,3]. I glucocorticoidi orali sono farmaci utilizzati ampiamente e diversi case report hanno descritto casi di insorgenza di pancreatite acuta nei pazienti trattati con tali farmaci. In due di questi casi clinici, non vi era un rechallenge positivo con desametasone orale e prednisone.
Lo studio caso controllo riportato è stato condotto utilizzando database validati a livello nazionale e i partecipanti allo studio erano tutti cittadini svedesi con un’età compresa tra 48 e 84 anni.
I casi erano tutti i pazienti che presentavano la prima diagnosi di pancreatite acuta durante il periodo di studio, definito dal Codice di autodiagnosi K85 nella Classificazione Statistica Internazionale delle Malattie, decima revisione (ICD-10). I controlli sono stati scelti a caso dalla popolazione a rischio di sviluppare pancreatite acuta. Per ogni caso sono stati selezionati in maniera randomizzata 10 controlli a rischio di sviluppare pancreatite dalla popolazione di origine. I controlli sono stati abbinati per età, sesso e anno. I glucocorticoidi orali dispensati sono stati identificati utilizzando il corrispondente codice ATC (H02AB). In funzione dei tempi di dispensazione del glucocorticoide orale, i pazienti sono stati suddivisi in utilizzatori attuali, recenti e passati se la dispensazione era avvenuta rispettivamente entro 30 giorni, da 31 a 180 giorni e più di 180 giorni dalla data di inizio dello studio.
Per valutare il ruolo dei confondenti, i soggetti sono stati suddivisi in contemporanei e recenti considerando il tempo dal momento in cui è stato somministrato il farmaco. L’uso contemporaneo è stato a sua volta suddiviso in precoce, immediato o ritardato se l’assunzione del farmaco avveniva entro 0-3, 4-14 giorni o 15-30 giorni dalla prescrizione rispettivamente. L’uso recente era definito come rapido (se avveniva entro 30-60 giorni) e ritardato (se avveniva da 61 a 180 giorni). Per l’analisi statistica dei dati è stata effettuata una regressione logistica per stimare l’Odds Ratio (OR), con un intervallo di confidenza al 95%. Per la stratificazione della popolazione sono stati utilizzati 3 diversi modelli statistici. Nel modello 1 i risultati sono stati corretti per età, sesso e periodo di calendario. Nel modello 2, oltre a sesso, età e anno, i risultati sono stati corretti per livello di istruzione (scuola elementare, secondario o università), stato civile (coniugato o non coniugato) e presenza di comorbidità. Le comorbidità considerate sono state abuso di alcool, presenza di patologie correlate al consumo di alcool o utilizzo di farmaci concomitanti per il trattamento della dipendenza da alcool, ostruzione polmonare cronica, cardiopatia ischemica, obesità o trattamenti per l’obesità, ulcera peptica, diabete o uso di farmaci per il diabete, calcoli alla colecisti o colecistectomia. Infine, il modello 3 era ulteriormente corretto in base al numero di farmaci dispensati entro 6 mesi dalla data di inizio dello studio (0, 1-2, 3-4,5-8 e ≥9).
Sono stati arruolati nello studio un totale di 6161 casi con un primo episodio di pancreatite acuta e 61637 controlli. L'età media della popolazione in studio era di 63 anni e il 55,0% erano uomini. Le comorbidità erano più comuni nei casi che hanno, quindi, usato anche più farmaci concomitanti. Nel complesso, il 10,9% dei casi e il 6,9% dei controlli non avevano mai ricevuto la terapia con glucocorticoidi per via orale durante il periodo di studio. Sia nei casi che nei controlli, i glucocorticoidi più usati erano prednisolone e betametasone (63,7% e 33,6%, rispettivamente). Glucocorticoidi inalatori sono stati utilizzati più spesso nei casi (5,3%) che nei controlli (4,1%) e budesonide era quello più comunemente usato.
Nel gruppo degli utilizzatori attuali di glucocorticoidi orali, il rischio di sviluppare la pancreatite acuta è stato di 2 volte superiore rispetto ai non utilizzatori (OR 2,37, 95% IC, 1,99-2,82 [modello 1]). Questa associazione si è attenuata dopo aggiustamento per i fattori confondenti (OR 1,96, 95% IC, 1,63-2,37 [modello 2]) e quando l’analisi è stata condotta considerando i farmaci concomitanti (OR, 1,53, 95% IC, 1,27-1,84 [modello 3]), ma l’associazione è rimasta statisticamente significativamente in tutte le analisi. Inoltre, non vi era alcuna correlazione tra l'uso di glucocorticoidi inalatori e il rischio di sviluppare pancreatite acuta rispetto ai non utilizzatori, indipendentemente dal tempo trascorso dalla dispensazione del farmaco.
Non vi era, inoltre, alcuna associazione tra l'uso di glucocorticoidi orali e l’insorgenza di pancreatite acuta da 0-3 giorni dopo la dispensazione dei farmaci (OR 1,01, 95% IC, 0,60-1,70[modello 3]). Tuttavia, il rischio aumentava del 73% (OR 1,73, IC 95%, 1,31-2,28 [modello 3]) da 4 a 14 giorni dopo la dispensazione dei farmaci. Il risultato è stato stratificato per i due più comuni glucocorticoidi orali betametasone e prednisolone. L'uso di betametasone è stato associato ad un aumento transitorio del rischio di sviluppare pancreatite circa 3 volte superiore (OR 3,53, 95% IC, 1,93-6,46) da 4 a 14 giorni dalla dispensazione rispetto ai non utilizzatori. Il corrispondente aumento del rischio tra gli utilizzatori di prednisolone è stato del 41% (OR 1,42, IC 95%, 1,03-1,95). Questo rischio ha raggiunto il suo livello più alto (OR 1,70, 95% IC, 1,24-2,34) da 15 a 30 giorni dopo la dispensazione.
Il meccanismo in base al quale i glucocorticoidi orali inducono la pancreatite acuta non è noto. Sebbene siano stati descritti meccanismi non genomici per spiegare gli effetti dei glucocortioidi, il tempo di latenza tra la dispensazione dei farmaci e lo sviluppo di pancreatite acuta suggerisce che tale evento avverso sia legato all’azione dei glucocorticoidi sulla trascrizione genica. L'effetto sistemico dei moderni glucocorticoidi per inalazione è trascurabile. Il tipo di glucocorticoide orale utilizzato, inoltre, sembra modificare il rischio di pancreatite acuta. Il betametasone è più potente del prednisolone nel sopprimere la produzione endogena di cortisolo da parte della corteccia surrenalica e nel promuovere la trascrizione genica in organi bersaglio. Allo stesso modo, il rischio di pancreatite acuta precoce dopo somministrazione del farmaco è più alto negli utilizzatori di betametasone rispetto al prednisolone.
In conclusione, questo studio caso controllo basato sulla popolazione indica che l'uso corrente di glucocorticoidi per via orale aumenta il rischio di pancreatite acuta [4].
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.fda.gov/
Bibliografia
1. Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis. Lancet. 2008;371(9607): 143-152.
2. Vinklerovà I, Procha ´zkaM, Procha ´zka V, Urba ´nek K. InICdence, severity, and eti- ology of drug-induced acute pancreatitis. Dig Dis SIC. 2010;55(10):2977-2981.
3. Spanier BW, Tuynman HA, van der Hulst RW, Dijkgraaf MG, Bruno MJ. Acute pancreatitis and concomitant use of pancreatitis-assoICated drugs. Am J Gastroenterol. 2011;106(12):2183-2188.
4. Sadr-Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS, Lindblad M, Lagergren J, Ljung R. AssoICation of oral glucocorticoid use with an increased risk of acute pancreatitis: a population-based nested case-control study. JAMA Intern Med. 2013 Mar 25;173(6):444-9.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla raccomandazione del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) per una restrizione d’uso per Protelos/Osseor (ranelato di stronzio)

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In data 11/04/2013, l’AIFA ha diramato un comunicato in cui raccomanda una restrizione d’uso per Protelos®/Osseor®, a seguito della valutazione da parte del PRAC dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), a causa di un aumentato rischio di malattie cardiache, inclusi attacchi cardiaci. Le specialità medicinali, a base di ranelato di stronzio, sono adoperate per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa al fine di ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell’anca e per il trattamento dell’osteoporosi negli uomini adulti che presentano un aumentato rischio di fratture.
Il ranelato di stronzio, un sale di stronzio dell’acido ranelico, somministrato per via orale come sospensione e generalmente ben tollerato, è in grado di stimolare la formazione di nuovo tessuto osseo e di ridurne il riassorbimento [1]. Uno studio clinico randomizzato in doppio-cieco, della durata di 3 anni, ha descritto i dati riguardanti l’efficacia del farmaco nel ridurre le fratture in donne in postmenopausa affette da osteoporosi [2]. Dai risultati dello studio si è evinto che la riduzione del rischio di fratture vertebrali è stata del 49% nel primo anno e del 41% durante il terzo anno di studio (rischio relativo 0,59; intervallo di confidenza al 95% 0,48;0,73), mentre l’incremento della densità minerale ossea, dopo 36 mesi di trattamento, è risultato essere del 14,4% a livello della spina lombare e dell’8,3% in corrispondenza del collo del femore (P<0,001 per i entrambe le comparazioni).
Oltre alle reazioni avverse già note riportate per questa classe di farmaci, ovvero cefalea, nausea, diarrea e tromboembolismo venoso, si è osservato un aumento del rischio di problemi cardiaci, compresi gli infarti. Tale rischio era già stato messo in evidenza in uno studio condotto in Francia, da Gennaio 2006 a Marzo 2009, che aveva analizzato gli eventi avversi associati all’uso di ranelato di stronzio. Delle 199 reazioni avverse gravi presentatesi, infatti, il 52% includevano reazioni cardiovascolari [3].
Pertanto, il PRAC ha concluso che è necessaria un’ulteriore valutazione del rapporto rischio/beneficio del medicinale, e ha raccomandato, nel frattempo, l’implementazione delle modifiche alle informazioni sulla prescrizione per Protelos®/Osseor®.
Le modifiche, che saranno valutate dal Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP), sono le seguenti:
1. I farmaci oggetto della valutazione dovranno essere somministrati solo per il trattamento delle osteoporosi gravi con alto rischio di fratture nelle donne e negli uomini;
2. I pazienti che assumono i suddetti farmaci non dovranno avere una storia attuale o pregressa di malattie cardiovascolari, incluse cardiopatie ischemiche, malattia arteriosa periferica, malattia cerebrovascolare.
3. Protelos®/Osseor® non devono essere somministrati ai pazienti con ipertensione non adeguatamente controllati durante il trattamento.
La revisione svolta dal PRAC rientra nel “Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)” e la stessa sarà valutata durante il meeting del CHMP del 22-25 Aprile 2013.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.fda.gov/
Biliografia
1. Deeks ED, Dhillon S. Spotlight on strontium ranelate: in postmenopausal osteoporosis. Drugs Aging. 2010 Sep 1;27(9):771-3.

2. Meunier PJ, Roux C. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004 Jan 29;350(5):459-68.

3. Jonville-Bera AP, Autret-Leca E. [Adverse drug reactions of strontium ranelate(Protelos(®) in France]. Presse Med. 2011 Oct;40(10):e453-62.

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