Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): i benefici di Diane 35 e dei suoi generici superano i rischi in alcuni gruppi di pazienti

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In data 17/05/2013, l’EMA ha divulgato i risultati della revisione iniziata qualche mese fa dal Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) su Diane 35 (ciproterone acetato 2 mg, etinilestradiolo 35 mcg). Il PRAC ha concluso che i benefici di Diane 35 e dei suoi analoghi generici superano i rischi, a condizione che vengano adottate adeguate misure per minimizzare il rischio di tromboembolismo venoso.
L’ampia revisione europea è stata avviata su richiesta dell’Agenzia regolatoria dei medicinali francese (ANSM), in seguito ad una revisione nazionale effettuata dall’ANSM sui benefici/rischi del medicinale; questa revisione ha evidenziato i gravi eventi tromboembolici e l’esteso uso off-label di questi medicinali come soli contraccettivi.
L’indicazione terapeutica di Diane 35 e dei suoi generici è il trattamento dell’acne severa e/o irsutismo in donne in età fertile, correlata ad un'aumentata sensibilità recettoriale all'azione degli androgeni. Tali farmaci dovrebbero essere utilizzati solo quando la terapia topica e la terapia antibiotica non si siano mostrate efficaci. Poichè il farmaco ha anche un’azione contraccettiva, le donne che lo assumono non dovrebbero utilizzare altri trattamenti contraccettivi perché sarebbero esposte a dosi elevate di estrogeni che potrebbero aumentare il rischio di tromboembolismo venoso.
Molto spesso l’acne severa e/o irsutismo in donne in età fertile è associata alla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). La PCOS è conseguente ad un aumento della produzione di androgeni ovarici ed è caratterizzata da un accumulo di follicoli non completamente sviluppati nelle ovaie. La PCOS, probabilmente, è causata da cicli anovulatori ed è associata ad irsutismo, amenorrea, oligomenorrea, alti livelli ematici di ormone luteinizzante (LH), infertilità, acne, aumento di peso, resistenza all’insulina o diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e iperplasia endometriale [1].
I contraccettivi orali combinati contengono componenti estrogenici e progestinici. Il loro potenziale antiandrogeno nel trattamento dell’acne e dell’irsutismo deriva da una varietà di meccanismi, quali la soppressione della secrezione di gonadotropina ipofisaria, che riduce la produzione di androgeni da parte delle ovaie e l’inibizione diretta dell’androgenesi a livello delle ovaie e delle ghiandole surrenali. Invece, la componente estrogenica di questi agenti aumenta la produzione epatica di ormoni sessuali, che legano il testosterone, riducendone così i livelli circolanti. La componente progestinica, inoltre, inibisce l'attività dell’enzima 5-α reduttasi, riducendo la conversione del testosterone in diidrotestosterone. Inoltre, i progestinici hanno la capacità di legare in modo competitivo i recettori degli androgeni.
Il ciproterone acetato, oltre ad un’attività antiandrogena, possiede anche una spiccata attività progestinica.
La combinazione di ciproterone acetato antiandrogeno (2 mg) ed etinilestradiolo (35 mcg) (co-cypridiol) è di provata efficacia nella gestione dei sintomi sia dell’iperandrogenismo che delle anomalie mestruali tipiche della PCOS; tuttavia, il suo uso a lungo termine desta preoccupazione per un aumento del rischio di tromboembolia venosa [3].
Questi farmaci sono ampiamente utilizzati in tutta Europa, essendo stati autorizzati nei singoli Stati membri da molti anni.
In particolare, in Francia sono autorizzati soltanto per il trattamento dell’ acne, ma in alcuni Stati membri sono anche autorizzati per il trattamento di acne nelle donne che desiderano ricevere una contraccezione orale, così come per il trattamento di altre malattie della pelle.
Lo scorso 30 gennaio, l’ANSM ha chiesto all'EMA la revisione dei contraccettivi orali combinati di terza e quarta generazione per ridurne l’uso nelle donne francesi a favore dell'uso di contraccettivi orali di seconda generazione. L’ANSM ha ritenuto che l’uso di Diane 35 e dei suoi generici comporta un rischio di tromboembolismo che supera la loro efficacia, peraltro moderata, nel trattamento dell’acne; inoltre, l’ANSM ha indicato la presenza sul mercato di alternative terapeutiche per il trattamento dell’acne [4].
Inoltre, diversi studi caso-controllo, basati su risultati pubblicati dal British Medical Journal, hanno concluso che l'uso dei contraccettivi orali combinati di terza e quarta generazione è associato ad un più alto rischio (RR 1,6-2,4) di tromboembolismo venoso, rispetto all'uso di contraccettivi orali combinati contenenti levonogestrel [5]. Tuttavia, sono stati pubblicati due ampi studi prospettici di coorte, sponsorizzati da Bayer HealthCare su richiesta dell’EMA e della Food and Drug Administration (FDA) che non hanno rilevato differenze, relativamente al rischio trombo embolico, tra le due generazioni di contraccettivi orali. Alla luce di questi dati contrastanti risulta necessario condurre ulteriori studi prospettici ben controllati [6]. Il potenziale impatto di questa misura, vale a dire la perdita di fiducia in tutti i contraccettivi ormonali combinati, potrebbe essere molto grave.
L’ Organizzazione Mondiale Sanità (OMS) ha messo a punto dei “Criteri Medici di ammissibilità per l'uso di Contraccettivi” per fornire un primo punto di riferimento per i prescrittori; le donne che hanno un più alto rischio di tromboembolismo venoso a causa di obesità, fumo, storia familiare di malattia tromboembolica venosa o cardiovascolare devono essere sottoposte ad una valutazione del rischio personale ed essere informate in modo appropriato [7].
Alla luce di queste evidenze e sulla base della qualità, sicurezza ed efficacia degli studi condotti, il PRAC dell’EMA ha concluso che i benefici di Diane 35 e dei suoi analoghi generici sono superiori ai rischi, a condizione che vengano adottate adeguate misure per minimizzare il rischio di tromboembolismo venoso.

Bibliografia
1. David J Cahill. PCOS. Reader in Reproductive Medicine and Head of the Academic Unit of Obstetrics & Gynaecology. Clin Evid (Online). 2009; 2009: 1408.

2. Tan JK, Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne. Int J Womens Health. 2010 9;1:213-21.

3. Franks S, Layton A, Glasier A. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing policy. Hum Reprod. 2008; 23(2):231-2.

4. Comunicato EMA. Disponibile al sito:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/comunicato_diane_rev1.pdf
5. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b2890.

6.Dinger JC, Heinemann LAJ, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on Oral Contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:344–354.

7. Bitzer J, Amy JJ, Beerthuizen R.J. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. Fam Plann Reprod Health Care. 2013. [Epub ahead of print]

Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con le autorità regolatorie europee, sul rischio di insorgenza di fascite necrotizzante a seguito dell’uso di Avastin®(bevacizumab).

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In data 15/05/2013, l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha pubblicato una nota informativa importante sul rischio di insorgenza di fascite necrotizzante, anche letale, a seguito dell’uso di Avastin® (bevacizumab).
Bevacizumab è un anticorpo IgG1 ricombinante monoclonale umanizzato che ha come target il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF-A) e agisce legando e neutralizzando tutte le forme biologicamente attive di VEGF-A, sopprimendo così la crescita del tumore e la progressione delle forme metastatiche [1, 2].
E’ indicato:
• in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon-retto;
• in combinazione con paclitaxel per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico;
• in combinazione con capecitabina per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata;
• in aggiunta a chemioterapia a base di platino per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamo cellulare;
• in combinazione con interferone alfa–2a per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico;
• in combinazione con carboplatino e paclitaxel per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato in pazienti adulti;
• in combinazione con carboplatino e gemcitabina nel trattamento di pazienti adulti con prima recidiva di carcinoma platino–sensibile ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o nel carcinoma peritoneale primario che non abbiano ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF;
• per il trattamento del cancro metastatico colon-retto, del cancro polmonare non a piccole cellule, del carcinoma renale e del glioblastoma multiforme;
Nei pazienti trattati con bevacizumab, sia in corso di studi clinici sia in studi post-marketing, sono stati segnalati numerosi casi di fascite necrotizzante, in particolare in pazienti affetti da tumore.
La fascite necrotizzante è un’infezione dei tessuti molli, caratterizzata dalla rapida diffusione della necrosi nelle fasce sottocutanee e nei tessuti molli. E’ una malattia rara che se non trattata tempestivamente può essere fatale [3].
I casi di fascite necrotizzante segnalati nell’ambito degli studi clinici condotti dalla Roche, l’azienda titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), e i casi presenti all’interno del database globale di quest’ultima, si sono verificati in pazienti affetti da varie forme tumorali in quanto immunocompromessi e quindi esposti ad un maggior rischio di sviluppare tale patologia. La maggior parte dei pazienti ha manifestato perforazioni gastrointestinali, formazioni di fistole o complicanze nella guarigione di ferite antecedenti lo sviluppo della fascite necrotizzante.
Sulla base di tali evidenze è stato aggiornato il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) inserendo l’informazione relativa alla possibilità che si possa verificare, come evento avverso, la fascite necrotizzante e sottolineando la necessità di interrompere il trattamento qualora tale evento avverso dovesse verificarsi.
L’evento avverso “fascite necrotizzante” è stato inoltre inserito nel paragrafo relativo alle reazioni avverse, come conseguenza di complicazioni nella guarigione di ferite, perforazioni gastrointestinali o fistole.

Bibliografia
1. Garcia A, Singh H. Bevacizumab and ovarian cancer. Ther Adv Med Oncol. 2013 Mar;5(2):133-41.
2. Preclinical pharmacokinetics, interspecies scaling, and tissue distribution of a humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor. Lin YS, Nguyen C, Mendoza JL, Escandon E, Fei D, Meng YG, Modi NB J Pharmacol Exp Ther. 1999 Jan; 288(1):371-8.
3. Vayvada H, Demirdöver C, Menderes A, Karaca C. Necrotizing fasciitis:diagnosis, treatment and review of the literature. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2012 Nov;18(6):507-13.

Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla nuova modalità di somministrazione di Remodulin® (treprostinil) mediante infusione endovenosa (IV) continua.

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In data 13/05/2013, l'AIFA ha diramato un comunicato in cui raccomanda agli Operatori Sanitari la corretta somministrazione di Remodulin® per IV continua, a causa dei rischi associati ai cateteri venosi centrali (CVC) permanenti, incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno.
Treprostinil è un prostanoide approvato nel 2005 per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria, in grado di migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti adulti classificati come Classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA).
Diversi studi hanno valutato l'incidenza di infezioni del circolo sanguigno associate all'IV continua del farmaco. In particolare, uno studio retrospettivo di coorte, condotto presso l'Università Complutense di Madrid, ha valutato l'andamento della terapia farmacologica con treprostinil e epoprostenol in 55 pazienti con IAP trattati con i suddetti farmaci somministrati mediante IV continua per un periodo ≥1 mese [1]. Al follow-up, eseguito dopo una media di 64453 giorni di trattamento, sono stati riscontrati 12 casi di infezione batterica a carico del circolo sanguigno, incluse infezioni da Staphylococcus aureus, bacilli Gram-negativi e cocchi Gram-positivi. L'incidenza di infezione batterica per 1000 giorni di trattamento è stata di 0,118 casi per i pazienti che avevano ricevuto epoprostenol e 0,938 casi per i pazienti in trattamento con treprostinil (P=0,0037). Risultati simili sono stati ottenuti da uno studio condotto nel 2010, che ha analizzato dati provenienti da REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension) REGISTRY® [2]. Dei pazienti arruolati (3518), da marzo 2006 a dicembre 2009, 1146 hanno ricevuto una terapia con prostanoidi per IV continua e, di questi, 166 hanno manifestato un'infezione a carico del circolo sanguigno. Anche in questo caso il gruppo trattato con treprostinil ha presentato un maggior numero di casi di infezioni batteriche rispetto al gruppo trattato con epoprostenol (0,36 vs 0,12 per 1,000 giorni di trattamento; P<0,001). Un dato altrettanto importante è stato fornito dal Mattel Children's Hospital di Los Angeles, che ha ricoverato un bambino di 14 anni, affetto da IAP idiopatica e in trattamento con treprostinil per IV continua, per un'infezione del circolo sanguigno da Chryseomonas Luteola [3].
I dati esposti suggeriscono, quindi, l'effettiva necessità di rafforzare le pratiche igieniche e, al tempo stesso, fornire ulteriori informazioni riguardo i dispositivi previsti per la terapia con treprostinil. A tal scopo, l'AIFA raccomanda di esaminare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) ed, in particolare, quanto riportato circa la pratica clinica per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere.
In particolare, in accordo con le attuali linee guida di ottimale pratica clinica, vengono specificate nel comunicato le seguenti raccomandazioni:
- uso di un CVC cuffiato e tunnellizzato;
- inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile;
- utilizzo della corretta igiene delle mani e delle tecniche asettiche quando il CVC viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato.
- utilizzo di una medicazione sterile per coprire il sito di inserzione del CVC;
- sostituzione della medicazione quando la stessa si inumidisce, si stacca, si sporca;
- non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici, in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteriche;
- la durata massima di utilizzo della soluzione diluita di Remodulin® non deve essere superiore alle 24 ore.
Sono, inoltre, precisate due ulteriori raccomandazioni relative alla gestione del raccordo del CVC, importanti per la prevenzione di infezioni da Gram-negativi. In particolare, si fa riferimento all'utilizzo di un sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso e alla sostituzione dello stesso ogni 7 giorni, nonché al corretto uso di un sistema di infusione con connessione di tipo luer lock.
In conclusione, considerati i rischi associati all'IV continua, l'AIFA specifica che l'infusione sottocutanea (SC) continua di Remodulin® è la modalità di somministrazione di elezione e l'IV continua deve essere riservata a pazienti stabilizzati con infusione SC di treprostinil e che diventano intolleranti alla via SC e in cui questi rischi sono considerati accettabili.

Comunicato dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con le autorità regolatorie europee, sull’avvio di una revisione circa l’uso concomitante di farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina.

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In data 17/05/2013 l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha comunicato l’avvio di una rivalutazione circa l’utilizzo nella terapia dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca congestizia dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (RAS) a diversi livelli.
Il RAS è un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna, il volume plasmatico circolante (volemia) e il tono della muscolatura arteriosa. La renina, un enzima proteolitico della classe delle idrolasi, viene prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari dal rene e liberata in seguito a una riduzione della pressione arteriosa renale, della stimolazione nervosa simpatica e di una ridotta concentrazione ematica di Na+ o da un aumento della sua concentrazione nel tubulo distale. La renina agisce sull’angiotensinogeno (un dodecapeptide inattivo) liberando da esso il decapeptide inattivo angiotensina I, la quale, a sua volta, viene convertita, a seguito dell’azione dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE), in un octapeptide attivo, l’angiotensina II. Quest’ultima è responsabile della vasocostrizione arteriosa e della liberazione dell’aldosterone, un ormone mineralcorticoide prodotto dalla midollare del surrene, responsabile del maggiore riassorbimento di sodio e acqua. L’ACE è, inoltre, responsabile della degradazione della bradichinina, un ormone peptidico ad attività vasodilatatrice, prodotto mediante taglio proteolitico dal chininogeno precursore HMWK ad opera dell'enzima callicreina.
Ci sono tre principali classi di farmaci che agiscono sul RAS: gli inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE-inibitori), i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (sartani) e gli inibitori diretti della renina (es.aliskiren).
Gli ACE inibitori (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril etc.) sono profarmaci a lunga durata d’azione che riducono la pressione arteriosa principalmente per riduzione delle resistenze vascolari periferiche mentre la gittata e la frequenza cardiache non risultano modificate. Inoltre, a differenza dei vasodilatatori diretti, non provocano un’attivazione riflessa simpatica e possono quindi essere usati con sicurezza nelle persone affette da cardiopatia ischemica. I sartani (losartan, irbesartan, valsartan etc.) bloccano il recettore dell’angiotensina I (AT1), inibendo, quindi, in maniera più completa le azioni dell’angiotensina in quanto esistono altri enzimi, oltre all’ACE, deputati alla sintesi dell’angiotensina II e quindi il solo utilizzo degli ACE-inibitori non previene completamente la formazione di angiotensina II. Infine, nel 2007, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration, gli inibitori della renina, il cui capostipite è l’aliskiren.
La rivalutazione da parte delle autorità regolatorie è stata avviata a causa di una maggiore evidenza che l’utilizzo in associazione di diversi farmaci che agiscono sul RAS può aumentare il rischio di iperkaliemia (concentrazione di potassio serico >5,5 mmol/L), eccessiva riduzione della pressione arteriosa e insufficienza renale. Inoltre, l’utilizzo di più farmaci in associazione non sembra essere più vantaggioso, in termini di mortalità, rispetto a quello di un singolo farmaco che agisce sul RAS.
Tali evidenze derivano da una serie di studi pubblicati, tra cui una recente meta-analisi pubblicata dal British Medical Journal [1].
Il concetto del blocco a più livelli del sistema renina angiotensina deriva da risultati incoraggianti ottenuti in modelli sperimentali volti a dimostrare l’effetto sinergico della somministrazione contemporanea di ACE inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina [2]. Nonostante la mancanza di prove concrete sulla sicurezza e l'efficacia del duplice blocco del sistema renina-angiotensina, questo tipo di terapia è stato citato in diverse linee guida per il trattamento dell’ipertensione, in particolare, la duplice terapia è comunemente impiegata nei pazienti con ipertensione e diabete o proteinuria, o entrambi e in misura minore in quelli con insufficienza cardiaca resistente al trattamento [3]. Negli Stati Uniti più di 200.000 pazienti sono attualmente trattati utilizzando più farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, in particolare la maggior parte sono trattati con la combinazione di un bloccante del recettore dell'angiotensina e un ACE inibitore (70%) [4]. Altre combinazioni utilizzate sono due ACE inibitori (15%), due bloccanti il recettore dell'angiotensina (5%) e un ACE-inibitore o un bloccanti del recettore dell'angiotensina in combinazione con un inibitore diretto della renina (8%) [5].
La meta-analisi ha lo scopo di confrontare l'efficacia a lungo termine del duplice blocco del sistema renina-angiotensina rispetto alla monoterapia e valutare gli eventi avversi nei pazienti trattati con duplice terapia rispetto alla monoterapia. Per questa analisi sono stati estratti l'anno di pubblicazione, le caratteristiche di base della popolazione in studio, le dimensioni del campione, il tipo di farmaco, l’età media, la durata dello studio, la percentuale di uomini, l'efficacia a lungo termine (per tutte le cause di mortalità, mortalità cardiovascolare e ricoveri in ospedale per eventi di insufficienza cardiaca) e il profilo di tollerabilità (iperkaliemia, ipotensione, insufficienza renale e la sospensione del trattamento a causa di eventi avversi correlati al farmaco). L’iperkaliemia è stata definita negli studi inclusi come concentrazione sierica di potassio superiore a 5,5 mmol/L e l’insufficienza renale come concentrazione sierica di creatinina superiore a 176,8 mmol/L (> 2.0 mg/dL) o un aumento doppio del livello di creatinina sierica basale. Per quanto riguarda i criteri di eleggibilità, sono stati valutati nello studio tutti i trial clinici randomizzati in cui si confrontavano l’efficiacia e la sicurezza di un singolo antiipertensivo rispetto all’associazione di più antiipertensivi (ACE inibitore, antagonista del recettore dell'angiotensina o inibitore diretto della renina). Sono stati, quindi, inclusi 33 studi randomizzati e controllati e un totale di 68.405 pazienti (età media 61 anni, 71% uomini). Il blocco a più livelli del sistema renina-angiotensina non è stato associato ad un significativo beneficio in termini di mortalità (RR 0,97, IC 95% 0,89-1,06) e di mortalità cardiovascolare (RR 0,96, IC95% 0,88-1,05) rispetto alla monoterapia. La duplice terapia è stata associata ad una riduzione del 18% dei ricoveri in ospedale per insufficienza cardiaca (RR 0,82, IC95% 0,74-0,92). Tuttavia, rispetto alla monoterapia, la duplice terapia è stata associata ad un aumento del 55% del rischio di iperkaliemia (p <0,001), a un aumento del 66% del rischio di ipotensione (p<0,001), un aumento del 41% del rischio di insufficienza renale (p=0,01) e un aumento del 27% del rischio di sospensione del trattamento a causa di eventi avversi (p<0,001). Pertanto, sebbene il blocco a più livelli del sistema renina-angiotensina può avere effetti apparentemente benefici su alcuni endpoint surrogati, non riduce il tasso di mortalità ed è stato associato ad un eccessivo rischio di eventi avversi come iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale rispetto alla monoterapia. Il rapporto rischio-beneficio depone, quindi, a sfavore l'uso della doppia terapia [1]. L’EMA esaminerà, quindi, l’impatto delle più recenti evidenze disponibili sul rapporto rischio-beneficio di associare medicinali che agiscono sul RAS nel trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca congestizia.
L’efficacia e la sicurezza della somministrazione contemporanea di più farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina era già stato oggetto di studio nel 2011 quando la casa produttrice Novartis fu costretta a sospendere anticipatamente lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints), il cui scopo era di valutare l’efficiacia e la sicurezza della somministrazione contemporanea di aliskiren con un ACE inibitore o un sartano, a causa di un aumento significativo di stroke non fatali, complicazioni renali, iperpotassiemia e ipotensione in pazienti diabetici. Per cui, nel febbraio 2012, il CHMP concluse che la combinazione di aliskiren con un ACE inibitore o un sartano poteva aumentare il rischio di eventi avversi che interessano il cuore, i vasi sanguigni e i reni per cui era controindicata nei pazienti con diabete o insufficienza renale moderata o grave.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia
1. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Jan 28;346:f360.
2. Synergistic effects of ACE inhibition and Ang II antagonism on blood pressure, cardiac weight, and renin in spontaneously hypertensive rats. Ménard J, Campbell DJ, Azizi M, Gonzales MF Circulation. 1997 Nov 4; 96(9):3072-8.
3. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;14:803-69.
4. Of fads, fashion, surrogate endpoints and dual RAS blockade. Messerli FH, Staessen JA, Zannad F Eur Heart J. 2010 Sep; 31(18):2205-8.
5. Review The role of targeted therapy in ovarian cancer. Banerjee S, Kaye S J Cancer. 2011 Sep; 47 Suppl 3():S116-30.

Comunicazione diretta agli operatori sanitari da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) relativa a nuove informazioni sulla sicurezza di Pletal® (cilostazolo).

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In data 02/05/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato stampa, diretto agli operatori sanitari, relativo a nuove informazioni sulla sicurezza d’uso di Pletal®(cilostazolo).
Il cilostazolo è un inibitore selettivo delle fosfodiesterasi di tipo III (PDE3) il cui blocco determina un aumento della concentrazione dell’AMP ciclico, con conseguente riduzione dell’aggregazione piastrinica e vasodilatazione. Studi in vitro hanno evidenziato che il cilostazolo ha un effetto inibitorio sulla trombosi in arterie polmonari di ratto e sulla carotide suina. Inoltre, studi in vivo hanno dimostrato che il cilostazoloesercita un’inibizione dell’aggregazione piastrinica più potente rispetto ad aspirina e ticlopidina [1].
Il cilostazolo è indicato per il trattamento della claudicatio intermittens, una patologia caratterizzata da un'andatura particolare (un tipo di zoppia) e da dolore, rigidità, debolezza a carico degli arti inferiori che si manifesta durante la deambulazione (soprattutto in salita) e che si risolve nell'arco di alcuni minuti col riposo. E’ il sintomo principale di una arteriopatia periferica generalmente causata da una occlusione su base aterosclerotica dell'aorta addominale inferiore e delle arterie iliaca, femorale e/o poplitea. Il graduale accrescimento delle placche aterosclerotiche presenti in queste arterie provoca una ischemia cronica la cui progressione è indicata dalla riduzione della distanza che il paziente può percorrere in assenza di sintomi. Nelle fasi avanzate, il dolore ischemico può manifestarsi anche a riposo. Alcuni pazienti vanno incontro ad una ischemia critica agli arti inferiori in cui coesistono una arteriopatia periferica, dolore ischemico cronico a riposo, ulcerazioni, in particolare a carico delle dita dei piedi o dei talloni; ostruzioni estese possono portare a necrosi o a gangrena.
Il profilo di sicurezza del cilostazolo è stato analizzato nello studio post-marketing CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) che aveva come end-point primario la valutazione di tutte le cause di mortalità e come scopo secondario la valutazione della mortalità per cause cardiovascolari così come la tollerabilità del cilostazolo in pazienti seguiti al follow up per tre anni [2].
Lo studio di fase 4, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato a braccia parallele ha arruolato un totale di 1435 pazienti di cui 717 randomizzati a ricevere il farmaco (100 mg due volte al giorno) e 718 a ricevere il placebo. Lo studio prevedeva un tasso di mortalità annuo del 4,5% dopo un periodo di follow up di 34 mesi al termine del quale si sono verificate meno della metà delle morti previste. Questo dato deve peò tener conto dell’alto tasso di abbandono dello studio, che ha determinato una riduzione del 60% dei pazienti arruolati. I decessi al termine dello studio sono stati 101, 49 nel gruppo trattato con cilostazolo (di cui 12 per disturbi cardiaci) e 52 nel gruppo trattato con placebo (di cui 13 per disturbi cardiaci). Quando è stato considerato un endpoint composito di morbilità cardiaca (eventi coronarici e cerebrovascolari) e di mortalità, in particolare ci sono stati 135 eventi con cilostazolo e 153 con placebo. L'incidenza di emorragie gravi è stata simile tra il gruppo trattato e il placebo (2,5% vs 3,1%) e non è risultata influenzata dal concomitante impiego di aspirina e clopidogrel (consentiti insieme alla pentossifillina). Altri eventi avversi seri verificatisi sono forte cefalea (10,5% cilostazolo vs 4,9% placebo) che è stata la principale causa di abbandono dello studio, palpitazioni (5,3% cilostazolo vs 2,5% placebo) e diarrea (10,9% cilostazolo vs 6,7% placebo).
A seguito dell’alto numero di segnalazioni di reazioni avverse pervenute nei primi 18 mesi dalla commercializzazione del farmaco, l’autorità competente spagnola ha avviato una rivalutazione di rischi e benefici associati all’uso di cilostazolo, con particolare attenzione agli eventi avversi cardiovascolari ed emorragici, oltre alle interazioni con altri farmaci.
Al termine della valutazione, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha identificato una popolazione target più ristretta per il trattamento con cilostazolo per la quale il rapporto rischio/beneficio è positivo.
Il Riassunto delle caratteristiche del Prodotto (RCP) è stato, quindi, aggiornato aggiungendo emendamenti relativi a posologia, controindicazioni e avvertenze da applicare a tutti i prodotti a base di cilostazolo. In particolare, per quanto riguarda le restrizioni d’uso è stato indicato che il cilostazolo deve essere utilizzato come trattamento di seconda linea in pazienti in cui le modifiche dello stile di vita (cessazione del fumo di sigaretta, esercizio fisico) e altri interventi appropriati non sono stati in grado di indurre un sufficiente miglioramento dei sintomi della claudicatio intermittens. I pazienti devono essere rivalutati dopo 3 mesi e il trattamento deve essere interrotto a meno che il paziente non evidenzi un miglioramento clinicamente importante nella distanza di deambulazione/qualità della vita. Inoltre, la dose di cilostazolo deve essere ridotta a 50 mg due volte al giorno quando i pazienti sono trattati contemporaneamente con farmaci inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9.
Nelle controindicazioni è stato riportato che il cilostazolo non deve essere somministrato a pazienti che assumono due o più farmaci antiaggreganti/anticoagulanti e in pazienti affetti da angina instabile che hanno avuto un infarto del miocardio o un intervento coronarico negli ultimi 6 mesi e in pazienti con un’anamnesi di tachicardia grave.
L’AIFA raccomanda, quindi, una valutazione di routine (non urgente) per i pazienti che assumono prodotti medicinali a base di cilostazolo al fine di verificare che il trattamento con il farmaco sia in linea con le revisioni apportate nell’RCP.
Si raccomanda, inoltre, ai pazienti di assumere il cilostazolo 30 minuti prima di colazione e cena.

Bibliografia
1. Abe A, Nishiyama Y, Hagiwara H, Okubo S, Ueda M, Katsura K, Katayama Y. Administration of cilostazol, an antiplatelet, to patients with acute-stage cerebral infarction and its effects on plasma substance P level and latent time of swallowing reflex. J Nippon Med Sch. 2013;80(1):50-6.

2. Hiatt WR, Money SR, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-termEffects). J Vasc Surg. 2008 Feb;47(2):330-336.

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