Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio di ketoconazolo per uso orale.

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In data 26/07/2013, l'AIFA, in accordo con il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato un comunicato riguardante la sospensione in tutta l’Unione Europea delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti ketoconazolo, a causa dell’aumentata incidenza di danno epatico associato all’assunzione delle formulazioni orali del farmaco.
Il ketoconazolo è un farmaco antifungino ad ampio spettro d’azione, appartenente alla classe degli azoli, che esplica la sua attività attraverso l’inibizione della sintesi dell’ergosterolo, componente indispensabile delle membrane dei funghi. Oltre che essere indicato per il trattamento delle micosi superficiali e sistemiche, il ketoconazolo è utilizzato in modalità off-label per il trattamento della sindrome di Cushing ed, inoltre, si è dimostrato efficace nel trattamento del tumore avanzato alla prostata [1]. L’associazione tra ketoconazolo ed epatotossicità è stata frequentemente riscontrata nel corso di una serie di studi clinici; in particolare, nello studio di Rodriguez et al., sono stati confrontati gli effetti epatotossici e citotossici del ketoconazolo e del fluconazolo in colture primarie di epatociti di ratto, esposte a differenti concentrazioni di ketoconazolo (56-188 microM) per 0,5-4 ore e di fluconazolo (50 microM-1,0 mM) per 0,5-6 ore. La maggiore tossicità del ketoconazolo è stata confermata dall’aumento delle concentrazioni dell’enzima citosolico lattato deidrogenasi – LDH (P<0,05) e dai risultati del test di vitalità cellulare (mitochondrial reduction of 3-(4,5-dimethythiazol-2yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide; MTT) [1]. In un altro studio del 2003 l’epatotossicità del ketoconazolo è stata valutata in vivo e in vitro, somministrando a ratti ketoconazolo alla dose di 40-80 mg/Kg e monitorando le concentrazioni ematiche di alanina amino transferasi (ALT) e glutatione (GSH). L’epatotossicità indotta da ketoconazolo, riscontrata nel corso di questo studio, è risultata dose- e tempo-dipendente, nonché mediata dalla Flavina Monossigenasi (FMO) [2]. Evidenze simili sono state riscontrate in 204 studi clinici inclusi in una meta-analisi del 2003; l’incidenza della comparsa di epatotossicità è stata pari al 3,6%-4,2%, con una prevalenza più alta nei bambini e negli adulti di età > 60 anni, rispettivamente dell’1,4% (Intervallo di Confidenza IC 95%: 0,5%-4,2%) e del 3,2% (IC 95%: 1,1%-8,7%). Inoltre, la prevalenza di comparsa di epatotossicità è risultata più alta nei pazienti che avevano assunto il farmaco per via orale (5,7%; IC 95%: 4,5%-7,2%) [3].
Nel giugno 2011, l’Agenzia francese (Agenzia Nazionale per la Sicurezza dei Medicinali e dei Prodotti per la Salute – ANSM), ritenendo il rapporto rischio/beneficio del ketoconazolo orale non positivo, ha sospeso le autorizzazioni all’immissione in commercio del farmaco in Francia e nel luglio 2011 ha richiesto una revisione al CHMP dell’EMA. Dopo aver valutato i dati disponibili, il CHMP ha concluso che l’incidenza e la gravità di danno epatico sono più alti con ketoconazolo orale che con altri antimicotici ed, inoltre, che il beneficio clinico di ketoconazolo orale è incerto poiché i dati sull’efficacia sono limitati e non conformi agli standard attuali. Pertanto, il CHMP ha raccomandato la sospensione in tutta l’Unione Europea delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti ketoconazolo e, considerata la gravità delle reazioni avverse, ha effettuato una serie di raccomandazioni per i pazienti e gli operatori sanitari. In particolare, nella nota informativa in oggetto si raccomanda ai pazienti in trattamento con ketoconazolo orale di discutere con il medico curante di trattamenti alternativi, ai medici di rivedere i pazienti in terapia con ketoconazolo orale per infezioni fungine, prevedendo l’interruzione del trattamento o la scelta di un trattamento alternativo, ed, infine, ai farmacisti di informare i pazienti, che presentano una prescrizione di ketoconazolo orale, di rivolgersi al proprio medico curante.
Inoltre, il CHMP ha informato che le formulazioni topiche di ketoconazolo possono essere utilizzate, poiché caratterizzate da un bassissimo assorbimento sistemico e, pertanto, da un rischio molto ridotto di tossicità epatica. Infine, poiché il farmaco è utilizzato in modalità off-label per il trattamento della sindrome di Cushing, al fine di garantire che questi pazienti siano curati, le autorità nazionali competenti potranno rendere disponibili tali farmaci in condizioni controllate.

Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
Bibliografia
1. Rodriguez RJ, Acosta D Jr. Comparison of ketoconazole- and fluconazole-induced hepatotoxicity in a primary culture system of rat hepatocytes. Toxicology. 1995;96:83-92.
2. Rodriguez RJ, Buckholz CJ. Hepatotoxicity of ketoconazole in Sprague-Dawley rats: glutathione depletion, flavin-containing monooxygenases-mediated bioactivation and hepatic covalent binding. Xenobiotica. 2003; 33:429-41.
3. Yan JY, Nie XL, Tao QM, Zhan SY, Zhang YD. Ketoconazole Associated Hepatotoxicity: A Systematic Review and Meta- analysis. Biomed Environ Sci. 2013 ;26:605-10.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla raccomandazione, da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), di introdurre modifiche nell’uso dei medicinali a base di metoclopramide.

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In data 26/07/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato in merito alla raccomandazione, da parte dell’EMA, di modificare l’uso dei medicinali a base di metoclopramide.
La metoclopramide è un farmaco dotato di attività antiemetica e procinetica. In particolare, essa agisce come antagonista dei recettori dopaminergici D2 i quali, a livello della parete gastrica, sono responsabili dell’inibizione dello sfintere esofageo inferiore e della motilità gastroduodenale. L’attività procinetica della metoclopramide si basa su 4 diversi meccanismi: inibizione dei recettori D2 pre-sinaptici; stimolazione dei recettori eccitatori pre-sinaptici 5-HT4, che induce il rilascio dell’acetilcolina dai motoneuroni colinergici; inibizione dei recettori D2 postsinaptici e antagonismo dei recettori muscarinici presinaptici con un ulteriore rilascio di acetilcolina [1].
La revisione della metoclopramide è stata condotta su richiesta dell'agenzia regolatoria francese per i medicinali (ANSM), a seguito di continui problemi di sicurezza e di efficacia. La ANSM ha chiesto al CHMP di rivalutare i benefici e i rischi di questo farmaco in tutte le fasce di età e di uniformare le indicazioni in tutta l'UE. La revisione ha confermato i rischi ben noti di effetti neurologici come i disturbi extrapiramidali a breve termine, un insieme di disturbi dei movimenti involontari che possono includere spasmi muscolari (che spesso coinvolgono testa e collo) e la discinesia tardiva (smorfie e contrazioni muscolari involontarie). Il rischio di effetti neurologici acuti (a breve termine) è maggiore nei bambini, sebbene la discinesia tardiva sia stata segnalata più spesso negli anziani, e il rischio aumenta a dosi elevate o con un trattamento a lungo termine. Le evidenze hanno dimostrato che per la metoclopramide questi rischi sono superiori ai benefici nelle condizioni che richiedono un trattamento a lungo termine. Sono stati anche osservati casi molto rari di effetti tossici gravi sul cuore e sulla circolazione, in particolar modo dopo somministrazione parenterale.
Il comitato ha raccomandato, pertanto, che i medicinali a base di metoclopramide siano prescritti solo per un uso a breve termine (fino a 5 giorni), che non siano somministrati nei bambini al di sotto di 1 anno di età e che nei bambini di età superiore ad 1 anno siano utilizzati solo come trattamento di seconda scelta (dopo che siano stati considerati o provati altri trattamenti) per la prevenzione di nausea e vomito ritardati in seguito a chemioterapia e per il trattamento di nausea e vomito post-operatori. Negli adulti possono essere utilizzati per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito, nei casi associati a chemioterapia, radioterapia, chirurgia e nella gestione dell’emicrania. Inoltre, le dosi massime consigliate negli adulti e nei bambini devono essere limitate e le formulazioni a dosaggio più alto devono essere ritirate dal mercato.
Le raccomandazioni dell’EMA si basano su una rivalutazione del profilo rischio-beneficio dei medicinali a base di metoclopramide, per tutte le indicazioni e le popolazioni di pazienti.
In particolare, la revisione si basa su studi pubblicati di efficacia e di meta-analisi, nonché di analisi della segnalazione di sospette reazioni avverse.
I dati riguardanti l’efficacia hanno evidenziato che la metaclopramide, nel trattamento di nausea e vomito acuti indotti (CINV) da chemioterapia, mostrava un’efficacia inferiore rispetto agli antagonisti dei recettori 5-HT3 richiedendo dosi elevate con un aumento del rischio di eventi avversi. Altre evidenze indicavano un ruolo nel trattamento di nausea e vomito indotti da radioterapia, sebbene l’efficacia anche in questo caso risultava ridotta rispetto agli antagonisti 5-HT3. Le evidenze, invece, su metoclopramide somministrata per via endovenosa per nausea e vomito post-operatori indicavano una sua efficacia al pari degli altri trattamenti autorizzati.
Vi erano evidenze di efficacia anche nel trattamento di nausea e vomito associati con emicrania acuta, sebbene dosi più alte di 10 mg non comportavano una maggiore efficacia. Non c'è stata evidenza di beneficio consistente, invece, nella gastroparesi, nella malattia da reflusso gastroesofageo e nella dispepsia, condizioni croniche che richiedono un trattamento prolungato e possono esporre i pazienti a rischio di effetti indesiderati neurologici cronici. I disturbi extrapiramidali costituivano quasi la metà di tutti gli effetti avversi riportati spontaneamente in un database del produttore (1749 casi su 4005, fino a dicembre 2011). Il tasso di segnalazione di questi disturbi è stato calcolato essere 6 volte più elevato per i bambini che per gli adulti, anche se non è stato possibile stimare con precisione il pattern di utilizzo nelle diverse fasce d'età. I disordini extrapiramidali si verificavano con maggior probabilità dopo diverse dosi, sebbene di solito nelle fasi iniziali del trattamento ed erano meno probabili a velocità di infusione più lente quando metoclopramide era somministrata per via endovenosa. I pazienti anziani sembravano essere più a rischio di discinesia tardiva potenzialmente irreversibile dopo un trattamento a lungo termine. Vi erano anche un numero significativo di casi di sovradosaggio nei bambini, in particolare con formulazioni liquide orali.
Segnalazioni di reazioni cardiovascolari associate a metoclopramide sembravano essere molto rare e principalmente associate alle formulazioni endovenose somministrate a pazienti con rischi concomitanti di malattie cardiache. Le segnalazioni includevano ipotensione, shock, sincope, bradicardia o blocco atrio-ventricolare e arresto cardiaco. Visto il rischio noto di eventi avversi neurologici e altri eventi avversi, in particolare nei bambini e nei giovani, il Comitato ha concluso che le indicazioni per la metoclopramide devono essere limitate a quelle che comportano l’utilizzo a breve termine, una dose massima di 0,5 mg per kg di peso corporeo al giorno e ristrette ai casi in cui vi siano prove sufficienti di efficacia. Le informazioni sul prodotto saranno modificate in modo appropriato e i prescrittori riceveranno ulteriori comunicazioni a livello nazionale. La rivalutazione dei medicinali contenenti metoclopramide è stata avviata nel dicembre 2011 su richiesta della Francia, ai sensi dell'articolo 31 della direttiva 2001/83/CE.

Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia
Rao AS, Camilleri M. Review article: metoclopramide and tardive dyskinesia. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:11-9.

Nota informativa importane concordata con l’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA): restrizione di indicazioni per medicinali contenenti diidroergotamina.

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In data 22/07/2013, è stata pubblicata una nota informativa importante rivolta agli operatori sanitari sull’uso dei medicinali contenenti diidroergotamina. Tali farmaci non devono più essere utilizzati nelle seguenti indicazioni terapeutiche: profilassi dell'emicrania, ipotensione ortostatica e nel trattamento sintomatico dell’insufficienza veno-linfatica, poiché i benefici della diidroergotamina non superano il rischio di fibrosi e di ergotismo.
I derivati dell’ergot sono sostanze che provengono da un gruppo di funghi del genere Claviceps purpurea che crescono sulla segale e altre graminacee. Si comportano come agonisti parziali o antagonisti dei recettori serotoninergici, dopaminergici ed adrenergici e sono stati utilizzati per decenni nel trattamento di patologie quali: la malattia occlusiva arteriosa periferica o la sindrome di Raynaud, nel trattamento dell'emicrania e per ridurre le emorragie post-parto (1). Nel gennaio 2012, il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha avviato una revisione a livello europeo dei farmaci diidroergocriptina-caffeina, diidroergocristina, diidroergotamina, diidroergotossina e nicergolina, nelle indicazioni sopra citate, a causa di segnalazioni gravi di fibrosi e di ergotismo dopo somministrazione di alcuni derivati dell'ergot (2,3). Si fa presente, però, che le altre indicazioni terapeutiche non elencate sopra non sono state incluse in questa revisione. Sono stati presi in esame i dati sul rapporto beneficio-rischio di diidroergotamina per uso orale provenienti da studi clinici e dalla farmacovigilanza post-marketing.
In seguito alla valutazione di tali dati, il CHMP ha concluso che non può essere esclusa una potenziale associazione causale tra le reazioni fibrotiche o l’ergotismo e la diidroergotamina somministrata per via orale. L’ergotismo è stato osservato in numerosi pazienti giovani, mentre la fibrosi è difficile da diagnosticare e non sempre reversibile. Pertanto,visti i limitati dati di efficacia della diidroergotamina in queste indicazioni terapeutiche, il CHMP ha concluso che non sia giustificato esporre i pazienti a rischio di fibrosi e di ergotismo e che i benefici osservati con questi medicinali non superano più i rischi.
Il CHMP ha, quindi, raccomandato che i medicinali contenenti diidroergotamina non siano più autorizzati nelle seguenti indicazioni terapeutiche: profilassi di emicrania, ipotensione ortostatica e nel trattamento sintomatico dell’insufficienza veno-linfatica.
Pertanto, gli operatori sanitari sono tenuti ad interrompere la prescrizione di prodotti contenenti diidroergotamina nei pazienti che utilizzavano il medicinale nelle indicazioni sopra riportate e prendere in considerazione trattamenti alternativi. I pazienti che attualmente stanno assumendo in forma orale la diidroergotamina, per una qualsiasi delle indicazioni sopra elencate, dovranno rivedere il trattamento con il proprio medico.

Bibliografia
1. Loder E. Triptan therapy in migraine. N Engl J Med. 2010 1;363:63-70.
2. De Vecchis R, Esposito C, Ariano C. Cabergoline use and risk of fibrosis and insufficiency of cardiac valves : Meta-analysis of observational studies. Herz. 2013.
3. Fibrosis due to ergot derivatives: exposure to risk should be weighed up. Prescrire Int. 2002;11:186-9.

Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it
http://www.ema.europa.eu

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): avvio di una revisione di Numeta G13%E e G16%E

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In data 14/06/2013, l' EMA ha avviato una revisione delle preparazioni nutrizionali per via endovenosa Numeta G13%E e Numeta G16%E a seguito di segnalazioni di ipermagnesemia in neonati prematuri. Numeta G13%E e Numeta G16%E sono soluzioni per nutrizione parenterale, ovvero un tipo di nutrizione che prevede l’uso di sostanze nutritive e di fluidi somministrati per via endovenosa allo scopo di fornire un supporto nutrizionale in pazienti nei quali la nutrizione orale o enterale risulta impossibile, insufficiente o controindicata. Il supporto nutrizionale nei neonati prematuri è indispensabile per garantire loro una crescita corretta e un normale sviluppo del cervello, oltre che per evitare complicanze respiratorie e ritardo della crescita. Numeta G13%E e Numeta G16%E contengono nutrienti quali glucosio, lipidi, amminoacidi ed elettroliti tra cui magnesio. In particolare Numeta G13%E è utilizzato nei neonati pretermine, mentre Numeta G16%E è indicato nei neonati a termine e nei bambini fino a 2 anni. Entrambe le preparazioni sono state autorizzate nel 2011 con procedura nazionale in tutti gli stati membri dell’Unione Europea. Le segnalazioni di ipermagnesemia pervenute in neonati prematuri erano relative all’assunzione di Numeta G13%E e, nonostante non ci siano segnalazioni per Numeta G16%E, anch’esso verrà incluso nella revisione dell’EMA in quanto contiene magnesio e potrebbe aumentare il rischio di comparsa di ipermagnesemia nei neonati che lo assumono. È attualmente in corso uno studio prospettico, monocentrico, non interventistico, non comparativo in aperto che ha lo scopo di fornire maggiori informazioni al personale medico e alla comunità medica sulla adeguatezza di utilizzo e flessibilità di Numeta G13%E e di fornire apporti nutrizionali raccomandati oltre che valutare la tollerabilità quando esso è somministrato a partire dal primo giorno di vita in una popolazione di neonati di peso inferiore alla norma. L'obiettivo secondario è quello di confrontare la tollerabilità clinica e i dati di laboratorio biochimici ottenuti con Numeta G13%E con quelli recentemente pubblicati in una popolazione simile usando una preparazione magistrale (1). Nel frattempo, l’agenzia Italiana del farmaco (AIFA) ha disposto il ritiro temporaneo dal mercato italiano del farmaco Numeta G13%E, che resterà comunque disponibile nelle situazioni in cui non vi è nessuna alternativa idonea, tenendo sotto stretta osservazione i neonati. Per i sintomi di ipermagnesemia quali debolezza, problemi respiratori, ipotensione e problemi cardiaci, occorrerà monitorare i livelli ematici di magnesio ed interrompere la sommnistrazione di Numeta G13%E o ridurre la velocità d’infusione, nel caso i livelli dell’elettrolita risultino elevati. L'EMA valuterà questo segnale di sicurezza e il suo impatto sul rapporto beneficio-rischio e se il prodotto venga utilizzato in modo sicuro a seguito di adeguate misure di minimizzazione del rischio. La revisione di Numeta G13%E è stata avviata su richiesta della Svezia, con procedura comunitaria urgente; il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) ha poi incluso in tale revisione anche Numeta G16%E.
Poichè Numeta G13%E e Numeta G16%E sono autorizzati a livello nazionale con procedura decentrata, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa al Gruppo di coordinamento per il mutuo riconoscimento e le procedure decentrate per i medicinali di uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva.
Bibliografia
1) http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01772927
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it
http://www.ema.europa.eu

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): avvio di una nuova rivalutazione delle soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES)

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In data 12/07/2013, l’EMA ha avviato una nuova rivalutazione delle soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES), in seguito alla sospensione dell'uso di questi medicinali nel Regno Unito il 27 giugno 2013.
L’ampia revisione europea delle soluzioni contenenti HES era stata avviata inizialmente il 30/12/2012 dall’Agenzia per i medicinali Tedesca, l'Istituto Federale per i medicinali e i dispositivi medici (BfArM), a seguito di alcuni studi che avevano confrontato l’uso di HES nei pazienti critici rispetto ad altri prodotti, i cristalloidi, utilizzati per il reintegro della volemia.
Le soluzioni a base di HES sono plasma-expander, ovvero soluzioni utilizzate per ripristinare la riduzione di volume plasmatico in pazienti a rischio di shock ipovolemico.
Vi sono due principali tipologie di medicinali utilizzati per il reintegro della volemia: cristalloidi e colloidi. I colloidi contengono molecole di grandi dimensioni come l'amido, mentre i cristalloidi, come le soluzioni saline, contengono molecole più piccole. Le soluzioni per infusione contenenti HES appartengono alla classe terapeutica dei colloidi.
Le soluzioni contenenti HES vengono somministrate per infusione (goccia a goccia) endovenosa per reintegrare il volume di sangue perso in caso di ipovolemia (basso volume ematico causato da disidratazione o perdita di sangue) e shock ipovolemico (un brusco calo della pressione sanguigna causata dalla diminuzione del volume ematico). Inoltre, tali soluzioni sono utilizzate in pazienti in condizioni critiche, inclusi pazienti con sepsi o ustionati o con lesioni traumatiche, o in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. Questi farmaci, essendo stati autorizzati nei singoli Stati membri da molti anni, sono ampiamente utilizzati in Europa.
Due grandi studi hanno confrontato l’uso di HES con la soluzione salina in pazienti con sepsi grave. L'outcome primario era la morte entro 90 giorni, mentre l’outcome secondario era danno renale e terapia con dialisi. I risultati ottenuti hanno dimostrato che pazienti trattati con HES presentavano un maggiore rischio di danno renale che richiedeva la dialisi; inoltre, gli stessi studi hanno dimostrato che nei pazienti trattati con HES vi era un maggior rischio di mortalità entro i 90 giorni [1,2].
Risultati provenienti da recenti studi effettuati in pazienti in terapia intensiva che confrontavano, rispettivamente, HES con soluzione salina e HES con Ringer acetato, hanno dimostrato che pazienti in condizioni critiche avevano un aumentato rischio di mortalità e di insufficienza renale quando trattati con HES rispetto ad Ringer acetato o soluzione salina [3,4].
Nel giugno 2013, il PRAC dell’EMA, a seguito di una revisione delle evidenze disponibili, ha concluso che i benefici delle soluzioni per infusione contenenti HES non superano più i rischi e, pertanto, ha raccomandato che le autorizzazioni all'immissione in commercio di questi medicinali vengano sospese. Il provvedimento di divieto di utilizzo cautelativo si riferisce alle soluzioni per infusione contenenti HES con esclusione delle soluzioni per la conservazione degli organi. Tuttavia, poiché nell'Unione europea, le soluzioni per infusione contenenti HES sono state approvate tramite procedure nazionali, alcuni titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di tali medicinali hanno chiesto un riesame delle raccomandazioni; pertanto, la rivalutazione delle soluzioni per infusione a base di HES è in corso presso il PRAC ed è stata avviata su richiesta dell’Agenzia dei medicinali britannica, MHRA, ai sensi dell'articolo 107i della Direttiva 2001/83/CE, nota come procedura comunitaria d’urgenza. Il divieto di utilizzo cautelativo è una misura provvisoria in attesa delle valutazioni definitive da parte delle Autorità regolatorie europee e della Commissione Tecnico‐Scientifica (CTS) dell’AIFA.
Alla luce di tali eventi, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa al Gruppo di Coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate per uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva.

Bibliografia
1. Perner, A. et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012; 367(2):124-134.
2. Brunkhorst, F.M. et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med, 2008; 358(2):125-39.
3. Myburgh, J.A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care; N Engl J Med 2012; 367(20):1901-11.
4. Estrada CA, Murugan R. Hydroxyethyl starch in severe sepsis: end of starch era? Crit Care. 2013 Mar 13;17(2):310.

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