Nota Informativa Importante AIFA su MITOMICINA MEDAC

In data 22 Luglio 2022, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha emesso una Nota Informativa Importante (NII) circa la necessità di utilizzare filtri antiparticolato durante la somministrazione endovenosa di Mitomicina Medac® 10mg (AIC n. 044530044) [1].

La mitomicina è un farmaco antibiotico con effetto antineoplastico che viene utilizzato come trattamento palliativo di diversi tipi di tumori. Tale farmaco appartiene alla classe degli agenti alchilanti, sostanze capaci di legare il DNA (in misura minore anche RNA) e di inibirne la sintesi. Essa è in grado di esplicare maggiormente la sua attività durante la fase G tardiva e la fase S del ciclo cellulare. Ad elevate concentrazioni, la mitomicina può essere particolarmente utile anche contro virus, batteri e spirocheti data la sua capacità di inibire l’RNA e di conseguenza la sintesi proteica. Il suo impiego come antibiotico resta però limitato a causa della sua tossicità [2].     
Circa il meccanismo d’azione, la mitomicina, presente inizialmente in forma inattiva, viene convertita rapidamente nella sua forma attiva di agente alchilante trifunzionale a pH fisiologico, grazie alla presenza di NADPH a livello sierico o ubiquitariamente a livello intracellulare, ad eccezione delle cellule cerebrali. Per quanto concerne il profilo farmacocinetico, la mitomicina ha una emivita breve (circa 40 – 50 minuti) e viene metabolizzata ed eliminata principalmente per via epatica mentre l’escrezione renale assume un ruolo marginale.

Mitomicina medac® può essere somministrato sia per via endovenosa per il trattamento di carcinoma colorettale, gastrico, mammario, esofageo, della testa e del collo, cervicale e pancreatico in stadio avanzato, oltre che per il carcinoma bronchiale non a piccole cellule, oppure per via endovescicale per la prevenzione di recidive di carcinoma della vescica.

Gli studi condotti su modelli animali hanno fornito dati preclinici circa la tossicità del farmaco a livello dei tessuti proliferanti come midollo osseo e dell’apparato gastrointestinale, oltre che indurre l’inibizione della spermatogenesi [3].

Recentemente, studi di stabilità hanno evidenziato risultati fuori specifica per le particelle visibili contenute nei lotti D210131C e D210131BC di Mitomicina medac®. Se non opportunamente filtrate, le particelle in soluzione per i due lotti di riferimento, potrebbero aumentare il rischio di eventi tromboembolici a livello delle arterie capillari.

Pertanto, è emersa la necessità di utilizzare un filtro antiparticolato (dimensione dei pori di 5 µm) nella sola somministrazione endovenosa per i due lotti succitati. Inoltre, sebbene siano già state messe in atto misure correttive e non risultano criticità per quanto riguarda i nuovi lotti in distribuzione, l’uso del filtro antiparticolato è consigliato in via precauzionale per tutti i lotti in distribuzione, in attesa di risultati finali.

E’ opportuno precisare che il processo di filtrazione della soluzione, mediante filtro antiparticolato, non riduce né la quantità di mitomicina presente né l’efficacia della soluzione filtrata. Ad oggi, dai dati disponibili, non si rende necessario l’utilizzo di filtri antiparticolato circa la somministrazione endovescicale.

L’azienda Medac GmbH, titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, garantisce la distribuzione e la fornitura delle specialità medicinali a base di mitomicina [1].

Bibliografia

$11.      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nota informativa importante su MITOMICINA. Disponibile al link: Nota Informativa Importante su MITOMICINA MEDAC (aifa.gov.it)

$12.      Sinawe H, Casadesus D. Mitomycin. [Updated 2021 Jul 29]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562249/

$13.      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP): Mitomicina medac. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001233_044530_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

NUOVO SEGNALE DI SICUREZZA: il PRAC avvia la revisione sul rischio di disturbi del neurosviluppo con topiramato

In data 8 luglio 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA) ha avviato una revisione del topiramato per valutare nuovi dati su un potenziale rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini che sono stati esposti al medicinale durante la gravidanza [1].

Il topiramato è indicato per il trattamento dell'epilessia, in monoterapia o in combinazione con altri medicinali, nonchè per la profilassi degli attacchi di emicrania, quando le alternative terapeutiche non risultano efficaci. L’esatto meccanismo d’azione con cui il topiramato esercita i suoi effetti è sconosciuto. Le attività del farmaco dimostrate in specifici studi elettrofisiologici, che contribuiscono al profilo anticonvulsivante e di prevenzione dell’emicrania, consistono nel blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, nel potenziamento dell'azione inibitoria dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e nell’inibizione dell'anidrasi carbonica, anche se blanda [2].

La sicurezza del topiramato, così come l’efficacia, è stata provata in diversi studi preclinici e clinici. È già noto, infatti, che l'uso del topiramato da parte delle donne in gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite. Per questo motivo, si consiglia alle donne con epilessia di evitare una gravidanza durante il trattamento con topiramato e di consultare il proprio medico nel caso in cui desiderino rimanere incinta. Inoltre, l’uso del topiramato come prevenzione dell’emicrania è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano un controllo delle nascite altamente efficace [1,2].

Uno studio pubblicato recentemente sulla rivista medica JAMA neurology ha mostrato che i potenziali impatti sullo sviluppo neurologico associati al farmaco antiepilettico topiramato, se prescritto durante la gravidanza, possono essere più significativi di quanto si pensasse in precedenza. In particolare, lo studio indaga il rischio di disturbo dello spettro autistico (ASD) e di disabilità intellettiva (ID) associati a diversi farmaci antiepilettici, tra cui il topiramato. I dati derivano da un registro di pazienti nei paesi scandinavi e comprende più di 24.000 bambini esposti in utero ad almeno un farmaco antiepilettico, inclusi 471 che sono stati esposti al topiramato. Dei bambini di madri con epilessia che non erano stati esposti a farmaci per l'epilessia durante la gravidanza, è stato riscontrato che l’ASD si presentava nell'1,5% dei bambini nati, mentre l’ID si presentavano nello 0,8% dei bambini nati. Per i bambini che sono stati esposti al topiramato in monoterapia durante la gravidanza, l'ASD si è presentato nel 4,3% dei casi, mentre l'ID si è presentato nel 3,1% dei casi. I risultati dello studio suggeriscono, dunque, un possibile aumento da 2 a 4 volte del rischio disturbi dello sviluppo neurologico infantile con l'esposizione al topiramato durante la gravidanza [3].

Alla luce dell'importanza di queste nuove informazioni, il PRAC ha deciso che è necessaria un'ulteriore valutazione di questi potenziali rischi al fine di determinare la migliore procedura di regolamentazione. I dati dello studio vengono valutati come un "segnale di sicurezza", ovvero informazioni su eventi avversi nuovi o noti che potrebbero essere potenzialmente associati a un medicinale e che richiedono ulteriori indagini [1].

Bibliografia e Sitografia

$11.      EMA –Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 4-7 July 2022 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-4-7-july-2022

$12.      AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Topamax (topiramato) – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001445_032023_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$13.      Bjørk M, Zoega H, Leinonen MK, et al. Association of Prenatal Exposure to Antiseizure Medication With Risk of Autism and Intellectual Disability. JAMA Neurol. 2022;79(7):672–681.

Medicinali contenenti nomegestrolo o clormadinone: il PRAC raccomanda nuove misure per minimizzare il rischio di meningioma

Il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza dell'EMA (PRAC) ha raccomandato nuove misure per minimizzare il rischio di meningioma con medicinali contenenti nomegestrolo acetato (NOMAC) o clormadinone acetato (CMA), utilizzati per il trattamento di disturbi ginecologici e mestruali, per la contraccezione ormonale o come terapia ormonale sostitutiva. La procedura di revisione di tali medicinali rispetto al rischio di meningioma è stata condotta dal PRAC su richiesta della Francia, ai sensi dell’articolo 31 della Direttiva 2001/83/EC [1]. Durante la procedura di referral è stata effettuata una revisione dei dati disponibili, provenienti dall’esperienza post-marketing e da due studi epidemiologici recenti, i quali mostrano che il rischio di meningioma aumenta con l’aumentare della dose e con la durata del trattamento.

Il meningioma è un tumore delle membrane che coprono il cervello e il midollo spinale. Solitamente è benigno, tuttavia, per la sua delicata localizzazione, potrebbe causare, anche se raramente, gravi problemi.

Il PRAC, pertanto, ha raccomandato che i medicinali contenenti CMA o NOMAC ad alte dosi (CMA: 5 - 10 mg; NOMAC: 3.75 - 5 mg) devono essere usati, in assenza di alternative terapeutiche, alla più bassa dose efficace e per la più breve durata possibile. Inoltre, tali farmaci, sia a bassi che ad alti dosaggi, non devono essere utilizzati in pazienti con storia di meningioma. Il PRAC, inoltre, ha raccomandato che i pazienti in trattamento con medicinali contenenti CMA o NOMAC devono essere monitorati per i sintomi del meningioma, che possono includere cambiamenti nella vista, perdita dell'udito o ronzio nelle orecchie, perdita dell'olfatto, mal di testa, perdita di memoria, convulsioni e debolezza delle braccia o delle gambe. In caso di diagnosi di meningioma, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Le informazioni del prodotto dei medicinali ad alti dosaggi saranno aggiornate per includere il meningioma come effetto indesiderato raro.

I medicinali contenenti NOMAC o CMA sono disponibili da soli o in combinazione con estrogeni per trattare disturbi ginecologici e mestruali, sanguinamento uterino, endometriosi, tensione mammaria, come terapia ormonale sostitutiva o come contraccettivo. I medicinali, disponibili in compresse da assumere per via orale, sono commercializzati con diversi nomi commerciali tra cui: Belara, Lutenyl, Luteran, Naemis, Zoely e diversi medicinali generici. Ad eccezione di Zoely (nomegestrolo acetato/estradiolo), che è autorizzato con procedura centralizzata, tutti gli altri medicinali coinvolti in questa procedura sono stati autorizzati con procedura nazionale. Avvertenze sul rischio di meningioma sono già incluse nelle informazioni del prodotto per alcuni di essi, sebbene il testo potrebbe differire tra i diversi Stati Membri dell’UE. Le raccomandazioni del PRAC porteranno ad un allineamento delle informazioni del prodotto per questi medicinali nell’UE.

Le raccomandazioni del PRAC saranno inviate al Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP), responsabile per le questioni riguardanti i medicinali per uso umano, che adotterà l’opinione dell’Agenzia. Il passaggio finale della procedura di revisione è l’adozione di una decisione legalmente vincolante da parte della Commissione Europea, applicabile in tutti gli Stati Membri dell’UE.

Referenze

$11.      https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1621464/2022.07.08_com-EMA_nomegestrolo-clormadinone_IT.pdf

Rimegepant: primo antagonista del recettore peptidico correlato al gene della calcitonina (CGRP) approvato dalla Commissione Europea per il trattamento e la profilassi dell’emicrania.

In data 25 aprile 2022 la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) in tutti i paesi membri, di Vydura^® (rimegepant) per il trattamento acuto di emicrania con o senza aura negli adulti e per il trattamento preventivo di emicrania episodica negli adulti che hanno almeno 4 attacchi al mese [1]. In Italia, tale medicinale, è stato recentemente classificato ed inserito in Classe C(nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità, ed è soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dai centri per la diagnosi e la terapia delle cefalee, neurologo (RRL) [2].  
Vydura^® è disponibile sotto forma di liofilizzato da collocare sulla o sotto la lingua, dove si dissolve. È assunto una volta al giorno per il trattamento e una volta ogni due giorni per la prevenzione dell’emicrania. Il principio attivo di Vydura^®, rimegepant, si lega in maniera selettiva con elevata affinità al recettore umano del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e agisce da antagonista del recettore CGRP [3]. Il CGRP è un potente vasodilatatore e neurotrasmettitore antidolorifico che si trova in tutto il sistema nervoso centrale e periferico, ma è particolarmente comune nei gangli del trigemino. I livelli di CGRP sono elevati durante gli episodi di emicrania e la somministrazione del peptide può indurre emicranie in pazienti sensibili. Per questo motivo gli antagonisti del recettore CGRP sono stati sviluppati come farmaci potenziali nel trattamento dell’emicrania, sia come terapia preventiva per ridurre il tasso di emicrania che per il trattamento degli attacchi acuti. Tra gli antagonisti del recettore CGRP analoghi del rimegepant farmaco che appartiene alla famiglia dei gepants (da preferire ai triptani perché danno meno effetti tossici a livello cardiovascolare) utilizzati per l’emicrania, ricordiamo atogepant, e ubrogepant disponibili in USA per la forma acuta e diversi anticorpi monoclonali anti-CGRP come erenumab, eptinezumab, galcanezumab utilizzati per prevenire efficacemente gli attacchi di emicrania [4].

L’efficacia e la sicurezza di rimegepant sono state valutate nello studio di fase 2/3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 92 centri negli Stati Uniti [5]. Lo studio comprendeva tre fasi: una fase di screening, che comprendeva un periodo di osservazione di 4 settimane, una fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane e una fase di estensione in aperto di 52 settimane. Sono stati reclutati uomini e donne di età ≥18 anni con almeno 1 anno di storia di emicrania con aura, emicrania senza aura o emicrania cronica e una presentazione iniziale di emicrania prima dei 50 anni. Durante il periodo di osservazione di 4 settimane, i partecipanti hanno utilizzato un diario elettronico per documentare l'occorrenza e la gravità degli attacchi di emicrania e un diario cartaceo per registrare l'uso di tutti i trattamenti per l'emicrania e, se una donna, le informazioni sul ciclo mestruale giornaliero. Dopo il periodo di osservazione, i partecipanti sono stati randomizzati all’utilizzo di rimegepant orale 75 mg o placebo per 12 settimane (fase di trattamento in doppio cieco) [6]. 

L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento del numero medio di giorni di emicrania tra il periodo di screening di 4 settimane rispetto alla fase di trattamento in doppio cieco (settimane 9–12). Per l’efficacia, sono stati analizzati i dati dei partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di rimegepant e che hanno riportato almeno 14 giorni di emicrania nel periodo di osservazione e almeno 14 giorni di emicrania in un intervallo di 4 settimane durante la fase di trattamento in doppio cieco. Coloro che hanno ricevuto almeno una dose di rimegepant sono stati analizzati per la sicurezza.

Tra il 14 novembre 2018 e il 30 agosto 2019, 1.591 partecipanti sono stati reclutati e valutati per l'idoneità; di questi, 747 sono stati randomizzati all’utilizzo di rimegepant (n=373) o placebo (n=374). Seicentonovantacinque partecipanti sono stati inclusi nell'analisi per l'efficacia, di cui 348 sono stati assegnati rimegpant e 347 sono stati assegnati placebo. Rimegepant è risultato superiore al placebo per quanto riguarda l'endpoint primario. La variazione rispetto al periodo di osservazione del numero medio di giorni di emicrania al mese durante le settimane 9–12 è stata di -4,3 giorni (IC 95% da –4,8 a –3,9) con rimegepant e di -3,5 giorni (–4 da ·0 a –3,0) con placebo (IC 95% da −1,46 a −0,20). 741 partecipanti hanno ricevuto rimegepant e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza; 133 (36.0%) dei 370 pazienti che hanno ricevuto rimegepant hanno riportato un evento avverso, rispetto a 133 (36.0%) dei 371 che hanno ricevuto placebo. Sette (2.0%) partecipanti che hanno ricevuto rimegepant e quattro (1.0%) che hanno ricevuto placebo hanno interrotto lo studio a causa di un evento avverso; nessun paziente è morto.

Dallo studio è emerso che, assunto a giorni alterni, rimegepant è efficace per il trattamento preventivo dell'emicrania in quanto determina una riduzione del numero di giorni mensili di emicrania rispetto al placebo, nelle settimane tra la nona e la dodicesima nelle dodici di trattamento. La tollerabilità è risultata simile a quella del placebo e non sono stati rilevati problemi di sicurezza imprevisti o gravi. Infatti, gli eventi avversi di gravità lieve o moderata che si sono verificati in almeno il 2.0% dei partecipanti trattati con rimegepant sono stati nasofaringite, nausea, infezione del tratto urinario e infezione del tratto respiratorio superiore.         

Infine, si sottolinea che rimegepant è un substrato del CYP3A4, della glicoproteina P (P-gp) e del trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistant Protein - proteina di resistenza del cancro al seno). Pertanto, tale farmaco non è raccomandato per l’uso concomitante con potenti inibitori o potenti o moderati induttori del CYP3A4. Infatti, farmaci inibitori del CYP3A4, come ad esempio claritromicina, itraconazolo, ritonavir, inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rimegepant. Analogamente, le concentrazioni plasmatiche di rimegepant possono risultare aumentate nel caso di somministrazione concomitante con ciclosporina, verapamil, chinidina, quali esempi di inibitori di P-gp e del trasportatore di efflusso di BCRP. Al contrario, farmaci induttori del CYP3A4, come fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz o modafinil, ne diminuiscono le concentrazioni plasmatiche.
Rimegepant è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale, pertanto agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.

Bibliografia

   1. Pfizer - Pfizer and Biohaven’s VYDURA® (Rimegepant) Granted First Ever Marketing Authorization by European Commission for Both Acute Treatment of Migraine and Prophylaxis of Episodic Migraine - Disponibile al link: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biohavens-vydurar-rimegepant-granted-first-ever7

   2.      AIFA-www.aifa.gov.it- lista_farmaci_valutati_inserimento_classe_Cnn_30.06.2022.ods 

  3.      EMA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vydura-epar-product-information_it.pdf

   4.      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572432/ LiverToxClinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury/RIMEGEPANT.

   5.      Croop, R., Lipton, R. B., Kudrow, D., Stock, D. A., Kamen, L., Conway, C. M., Stock, E. G., Coric, V., & Goadsby, P. J. (2021). Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 397(10268), 51–60. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32544-7

  6.     ClinicalTrials - Efficacy and Safety Trial of Rimegepant for Migraine Prevention in Adults – Disponibile al link:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732638