Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco in merito alla modifica temporanea del periodo di validità di Levotirsol® (levotiroxina sodica).

In data 08/02/2023 è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) relativa alla modifica temporanea del periodo di validità del farmaco Levotirsol^®(levotiroxina sodica). Secondo quanto riportato in tale nota, la presenza del nuovo glicerolo vegetale, utilizzato come eccipiente nel processo produttivo di Levotirsol^®, determina una degradazione più rapida del principio attivo modificando il titolo di levotiroxina sodica e di conseguenza il periodo di validità del prodotto [1].              

La levotiroxina sodica, principio attivo del Levotirsol^®,ha la stessa azione dell’ormone tiroideo naturale prodotto dalla ghiandola tiroidea. Trasformata in T3 negli organi periferici, agisce a livello degli specifici recettori T3. Tale farmaco risulta indicato per:

− trattamento del gozzo benigno eutiroideo;

− profilassi del gozzo ricorrente dopo resezione del gozzo eutiroideo, a seconda dello stato

ormonale postoperatorio;

− terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo nell’ipotiroidismo;

− terapia soppressiva in caso di tumore maligno della tiroide;

− terapia di supporto nel trattamento tireostatico dell’ipertiroidismo;

− test di soppressione tiroidea [2].

In seguito a controlli di qualità effettuati dall’azienda produttrice IBSA, è stato rilevato un valore fuori specifica del titolo del principio attivo per un lotto del medicinale Levotirsol^® 200 mcg – 30 contenitori monodose, non immesso in commercio. Il valore registrato è stato del 94,5%, non rientrante nell’intervallo approvato: 95-105%.

Le successive analisi eseguite su tutti i dosaggi di Levotirsol^® hanno confermato una flessione inattesa del valore del titolo di principio attivo nei controlli a tempi intermedi di durata del prodotto. Tale flessione è dovuta alla degradazione più rapida subìta dal principio attivo in presenza di un eccipiente utilizzato nel processo produttivo, il nuovo glicerolo vegetale.

Sulla base di questi risultati, l’azienda IBSA, in accordo con AIFA, ha dunque stabilito di ridurre il periodo di validità del prodotto, limitandone temporaneamente l’assunzione nel tempo massimo di 5 mesi dalla produzione, al fine di tutelare la sicurezza del paziente.

Alla luce di questo dunque, la Nota Informativa Importante raccomanda di:

1.      limitare temporaneamente la validità del prodotto Levotirsol^®, in tutti i dosaggi, a soli 5 mesi dalla data di produzione;

2.      informare i pazienti che la validità di Levotirsol^®, in tutti i dosaggi, è temporaneamente limitata a 5 mesi. Tale raccomandazione è riferita ai medici e ai farmacisti che hanno inoltre il compito di indicare ai pazienti l’effettiva data di scadenza del prodotto.

3.      disporre il ritiro delle confezioni recanti la data di produzione antecedente a 5 mesi.

La NII fornisce indicazioni sulla definizione della corretta data di scadenza del prodotto a partire dalla data di produzione, ricavabile dal numero di lotto di 6 cifre. Le prime due cifre del lotto, infatti, indicano l’anno di produzione, le seconde due il mese e le ultime due il numero progressivo del lotto. Con la nuova produzione, a partire da Febbraio 2023, la data di scadenza a 5 mesi sarà riportata in chiaro sia sul confezionamento primario, sia sul blister, che sul confezionamento esterno.

L’azienda IBSA, inoltre, si impegna a sostituire l’eccipiente utilizzato con un nuovo glicerolo vegetale ultra-puro, tale da garantire nuovamente una validità di 18 mesi dei prodotto.

L’AIFA, infine, coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio/rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.       

Riferimenti

1. Nota Informativa Importante AIFA: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/Nota_Informativa_LEVOTIRSOL.pdf

2. Riassunto delle Caratteristiche del prodotto Levotirsol®: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_007166_046860_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

Nota informativa AIFA importante su Caprelsa ® (vandetanib) riguardante la restrizione dell'indicazione terapeutica.

In data 14/12/2022 è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) relativa ad una nuova limitazione d’impiego del farmaco Caprelsa^® (vandetanib). Secondo quanto riportato in tale NII vandetanib non deve essere somministrato a pazienti nei nei quali lo stato della mutazione riarrangiata durante la trasfezione (RET) non è noto o è negativo.   

Il vandetanib è un inibitore del recettore-2 per il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR-2), del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e del RET tirosin chinasico, che ha ottenuto nel 2012 l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) condizionata per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide (MTC) aggressivo e sintomatico, non asportabile chirurgicamente, localmente avanzato o metastatico [1]. L’attenzione adesso è rivolta verso i pazienti che possono ottenere il massimo beneficio in seguito alla somministrazione di Caprelsa, minimizzando gli effetti indesiderati.
A tal riguardo Sanofi, in accordo con l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e AIFA, intende sottolineare che Caprelsa^® non deve essere somministrato a pazienti nei quali lo stato della mutazione RET non è noto o risulta negativo.         
Tale limitazione è stata approvata in seguito alla revisione dei dati forniti dallo studio randomizzato D4500C00058, condotto in doppio cieco, placebo-controllato e dallo studio osservazionale OBS14778, i quali hanno evidenziato un'attività insufficiente di vandetanib in pazienti senza mutazioni RET identificate. Nello Studio 58, il test per la mutazione RET è stato eseguito tramite l’impiego di Amplification Refractory Mutation System (ARMS) basata su polymerase chain reaction (PCR) per la mutazione M918T RET. Sulla base del seguente test è emerso che 187 pazienti presentavano una mutazione M918T RET documentata e 79 pazienti non presentavano alcuna mutazione del gene M918T RET oppure presentavano una mutazione non nota o negativa.
I risultati in accordo allo stato RET (positivo, non noto e con definizione negativa della mutazione M918T RET) hanno mostrato che il tasso di risposta obiettiva era decisamente a favore dei soggetti presentanti una mutazione positiva del gene M918T RET (52%) rispetto ai pazienti che hanno evidenziato una mutazione non nota o negativa del gene in questione (35%) [2].
Successivamente è stata effettuata una rianalisi dei 79 pazienti che presentavano una mutazione non nota ed è emerso che 69 avevano un campione di tessuto sufficiente per consentire una nuova analisi: fra questi 52/69 presentavano la mutazione M918T, mentre in 17/69 pazienti non è stata rilevata alcuna mutazione RET. I pazienti presentanti la mutazione di RET sono stati raggruppati con i 187 pazienti risultati precedentemente positivi alla mutazione RET, portando a un numero totale di 239 pazienti mutanti di RET (172 trattati con vandetanib e 67 trattati con placebo). Dei 17 pazienti negativi alla mutazione RET, 11 sono stati trattati con vandetanib e 6 con placebo.
Il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) è stato del 51,7% nel gruppo vandetanib rispetto al 14,9% nel gruppo placebo nei pazienti con una mutazione RET. A 2 anni, il 55,7% dei pazienti positivi alla mutazione RET trattati con vandetanib non ha avuto progressione della malattia rispetto al 14,9% dei pazienti positivi alla mutazione RET trattati con placebo.
A 2 anni, il 90% dei pazienti negativi alla mutazione RET trattati con vandetanib non ha avuto progressione della malattia rispetto al 50% dei pazienti negativi alla mutazione RET trattati con placebo [2].

Allo studio 58 è succeduto lo studio OBS14778 in cui 97 pazienti sono stati sottoposti a screening e 79 erano valutabili per l’efficacia. L'ORR è stato del 5,0% per i pazienti con mutazione RET negativa e del 41,8% per i pazienti con mutazione RET positiva. Quando è stata utilizzata la revisione centrale in cieco per i pazienti RET negativi inclusi nello Studio 58, l'ORR era del 9,5%.

Sulla base di questi risultati nella nota informativa AIFA si riporta che:

- vandetanib deve essere somministrato solo se è riscontrabile la presenza della mutazione M918T RET attraverso un test convalidato.

- si raccomanda agli operatori sanitari di sospendere il trattamento con vandetanib nei casi in cui la mutazione RET non è nota o negativa e virare sul miglior trattamento possibile per il paziente.

Alla luce di quanto esposto, saranno aggiornati anche gli stampati del prodotto medicinale [3].

L’AIFA, infine, coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio/rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.       

Riferimenti

1. Tsang, V. H., Robinson, B. G., & Learoyd, D. L. (2016). The safety of vandetanib for the treatment of thyroid cancer. Expert opinion on drug safety, 15(8), 1107–1113. https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1201060

2. CAPRELSA EMA Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Sezione 5.1-Tabella 4- disponibile al seguente indirizzo: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20221128157315/anx_157315_it.pdf

3. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/caprelsa-epar-product-information_it.pdf

“Manuale Antibiotici AWaRe”: edizione italiana del volume sull’utilizzo appropriato degli antibiotici pubblicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità dal titolo “The WHO AWaRe Antibiotic Book”.

Il 9 dicembre 2022 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha pubblicato un ampio volume sull’utilizzo appropriato degli antibiotici dal titolo “The WHO AWaRe Antibiotic Book”.

Dal 19 gennaio 2023 è disponibile anche la versione italiana di tale volume, dal titolo “Antibiotici AWaRe (Access, Watch, Reserve)”.

Il titolo della versione italiana del documento richiama la classificazione AWaRe utilizzata dall’OMS (già dal 2017) secondo la quale, mediante approccio “a semaforo”, gli antibiotici sono categorizzati in tre gruppi:

$11.      Access (verde) – ovvero antibiotici che hanno uno spettro di attività ristretto e un buon profilo di sicurezza in termini di reazioni avverse, da usare preferibilmente nella maggior parte delle infezioni più frequenti quali ad esempio le infezioni delle vie aeree superiori (es. penicilline ad ampio spettro e derivati nitrofuranici, come la nitrofurantoina).

$12.      Watch (giallo) - antibiotici a spettro d’azione più ampio, raccomandati come opzioni di prima scelta solo per particolari condizioni cliniche (per es., cefalosporine di III generazione, macrolidi e fluorochinoloni).

$13.      Reserve(rosso) - antibiotici da riservare al trattamento delle infezioni da germi multiresistenti (per es., cefalosporine di ultima generazione come il cefiderocol o cefalosporine di terza generazione, ceftazidima, associata a un inibitore delle beta-lattamasi non beta-lattamico come l’avibactam).

Tale versione italiana, curata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), è stata intesa dalla stessa come strumento per agevolare l’ottimizzazione della terapia antibiotica, e rientra nel piano di promozione dell’uso appropriato ed evidence-based degli antibiotici, a cui l’Agenzia fortemente mira al fine di ridurre il consumo (spesso sconsiderato) di antibiotici e preservarne così l’efficacia.

Il volume tratta oltre 30 sindromi infettive e infezioni cliniche, che corrispondono a quelle più comunemente riscontrate in adulti e bambini. Per ognuna di queste sono state delineate le principali caratteristiche cliniche ed epidemiologiche, individuati i criteri diagnostici fondamentali e fornite informazioni evidence-based sull’opportunità e l’appropriatezza di un trattamento antibiotico, specificandone la molecola, il dosaggio, la via di somministrazione e la durata del trattamento.

Per ciascuna infezione discussa nell’AWaRe book, vengono fornite indicazioni sia per i bambini che per gli adulti in merito alla dose di antibiotico da prescrivere, alla frequenza di assunzione della dose, alla via di somministrazione dell’antibiotico e alla durata del trattamento antibiotico.

Relativamente all’uso di antibiotici nei bambini viene riportato in genere il dosaggio rapportato al peso corporeo per trattamenti orali, sulla scorta degli intervalli definiti dall’OMS. Per i bambini di peso superiore a 30 kg, si deve considerare la dose per adulti.

Ove appropriato, vengono fornite indicazioni per “nessun trattamento antibiotico”, inclusa la gestione sintomatica per i pazienti a basso rischio con infezioni minori che non necessitano di trattamento antibiotico. Se ritenuto opportuno, vengono fornite opzioni antibiotiche di prima e seconda scelta sulla base Essential Medicines List (EML), EMLc farmaci essenziali per i bambini e AWaRe, nonché di altri documenti di orientamento dell’OMS.

È inoltre riportata una guida su quali infezioni possano trarre maggior beneficio da una sorveglianza microbiologica clinica mirata, che aiuti ad orientare le raccomandazioni sulla scelta empirica degli antibiotici sia a livello locale che nazionale.

Le indicazioni si basano su: (i) linee guida attuali dell’OMS, (ii) revisione della letteratura recente, (iii) revisione delle linee guida recenti di diverse regioni dell’OMS e (iv) parere degli esperti (EML Antimicrobial Working Group).

Ogni capitolo è completato da un’infografica contenente un breve riassunto delle informazioni più importanti (es. manifestazione clinica, test diagnostici, trattamento), separatamente per bambini e adulti, che possono essere consultate rapidamente e facilmente all’occorrenza.

Per facilitarne l’utilizzo e la consultazione, il testo è strutturato in sezioni distinte riferite all’assistenza sanitaria primaria e alle strutture ospedaliere, pur considerando la sovrapposizione tra questi gruppi.

Nella sezione relativa alle strutture ospedaliere, vengono inoltre fornite indicazioni relative al passaggio dagli antibiotici per via endovenosa a quelli per via orale, cercando di rendere più veloce la dimissione del paziente tenendo sempre conto delle condizioni cliniche. Non è prevista una sezione per i pazienti che abbiano funzionalità renale o epatica compromessa in merito ad un aggiustamento della dose rimandando tale ricerca al consulto del riassunto delle caratteristiche del prodotto (Rcp) di ciascun farmaco.

Per la durata del trattamento, laddove c’era un intervallo accettabile per la durata della terapia, si utilizza il minor numero di giorni sulla scorta della revisione delle linee guida e del parere degli esperti. Pertanto, la durata è spesso personalizzata in base alla risposta clinica, al controllo efficace del sito chirurgico e, se disponibili, alle variazioni dei biomarcatori di infezione.

A partire da febbraio queste indicazioni saranno consultabili anche tramite l’App “Aifa antibiotici Firstline”, che permetterà a tutti, personale sanitario e cittadini, di accedere gratuitamente e con rapidità alle indicazioni utili per un corretto uso degli antibiotici, al fine di contrastare il fenomeno dell’antibiotico resistenza, una vera e propria emergenza nel nostro Paese e non solo.

Riferimenti:

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1811463/Manuale_antibiotici_AWaRe.pdf

Comunicato EMA: nuove misure per ridurre il rischio di gravi effetti collaterali associati agli inibitori della Janus chinasi nel trattamento dei disturbi infiammatori cronici.

In data 11 Novembre 2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha approvato le misure di minimizzazione del rischio di gravi effetti collaterali associati agli inibitori della Janus chinasi (JAK) nel trattamento dei disturbi infiammatori cronici, raccomandate dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) di EMA [1].

Gli inibitori della Janus chinasi ad oggi autorizzati in Europa includono Cibinqo^® (abrocitinib), Jyseleca^® (filgotinib), Olumiant^® (baricitinib), Rinvoq^® (upadacitinib) e Xeljanz^® (tofacitinib).

Tali farmaci vengono utilizzati nel trattamento di diverse patologie infiammatorie croniche, quali artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, colite ulcerosa, dermatite atopica. Si tratta di una classe di farmaci che agisce inibendo l'attività di uno o più componenti della famiglia di enzimi JAK, delle tirosin-chinasi non recettoriali che trasducono il segnale mediato dalle citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT, svolgendo un ruolo importante nel processo infiammatorio.

A febbraio 2022, il PRAC ha avviato la revisione dei risultati relativi allo studio clinico ORAL Surveillances [1] condotto al fine di verificare l’associazione tra l’uso degli inibitori delle JAK chinasi e l’insorgenza di gravi effetti collaterali. Tale studio, pubblicato sulla rivista medica The New England Journal of Medicine, ha analizzato il rischio di effetti cardiovascolari e oncogeni in pazienti affetti da artrite reumatoide, associato al trattamento con l’inibitore delle JAK chinasi tofacitinib (Xeljanz^®) rispetto al trattamento con inibitori del TNF-alfa (adalimumab o etanercept). La conduzione di tale studio prospettico di sicurezza era stata richiesta dalla Food and Drug Administration, poiché durante lo sviluppo del farmaco era stato osservato un incremento dei livelli sierici di lipidi e dell'incidenza di tumori nei pazienti trattati con tofacitinib [1].

Complessivamente, per tale studio post-marketing, randomizzato, in aperto e di non inferiorità sono stati arruolati 4.362 pazienti, di età pari o superiore ai 50 anni, affetti da artrite reumatoide e che presentavano almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale. Tali pazienti sono stati randomizzati a ricevere tofacitinib per os (5 mg o 10 mg due volte al giorno) o un inibitore del TNF per via sottocutanea (adalimumab [40 mg ogni 2 settimane] o etanercept [50 mg una volta alla settimana]). Dai risultati dello studio è emersa una maggiore incidenza di gravi effetti collaterali di tipo cardiovascolare (come infarto o ictus), cancro, coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene profonde, infezioni gravi e morte in pazienti in trattamento con tofacitinib, rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF-alfa.

Accanto a questi dati, sono stati presi in considerazione anche i risultati preliminari dello studio osservazionale B023 che ha confrontato l’inibitore della JAK chinasi baricitinib (Olumiant^®) con gli inibitori del TNF-alfa, mostrando anche in questo caso un aumento del rischio di patologie cardiovascolari nei pazienti in trattamento con inibitori della Janus chinasi [3].

Alla luce di questo, l'EMA ha concluso che questi aggiornamenti in merito ai profili di sicurezza e relative misure di minimizzazione del rischio vengano applicati a tutti gli usi approvati degli inibitori della JAK chinasi per disturbi infiammatori cronici.

In particolare:

$1-          nel caso di persone di età pari o superiore a 65 anni, persone ad aumentato rischio di gravi problemi cardiovascolari (come infarto o ictus), fumatori o ex fumatori di lunga data (che hanno fumato per molto tempo nel passato) e quelli ad aumentato rischio di cancro, gli inibitori della JAK devono essere usati solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate;

$1-          nel caso di pazienti con fattori di rischio per la formazione di coaguli nei polmoni e nelle vene profonde (tromboembolia venosa, TEV) diversi da quelli sopra elencati, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tali farmaci;

$1-          infine, le dosi devono essere ridotte (nei limiti del possibile) nei gruppi di pazienti a rischio di TEV, cancro o gravi problemi cardiovascolari.

Infine, si raccomandano esami periodici della pelle dei pazienti in trattamento con inibitori della JAK per verificare l’eventuale presenza di cancro alla pelle, in particolare per i pazienti a maggiore rischio.

Allo stesso modo, si raccomanda ai pazienti di contattare immediatamente il medico se in qualsiasi momento durante il trattamento, si avverte dolore o costrizione toracica (che può diffondersi a braccia, mascella, collo e schiena), mancanza di respiro, sudore freddo, sensazione di testa vuota, vertigini improvvise, debolezza di braccia e gambe o difficoltà di parola.

A seguito di questa revisione, saranno aggiornate le informazioni sul prodotto per gli inibitori della JAK chinasi ed il relativo materiale educazionale al fine di informare pazienti ed operatori sanitari.

Riferimenti bibliografici e sitografici

[1] https://www.aifa.gov.it/-/l-ema-conferma-le-misure-per-ridurre-al-minimo-il-rischio-di-gravi-effetti-collaterali-con-gli-inibitori-della-janus-chinasi-per-i-disturbi-infiammatori-cronici

[2] Ytterberg, S. R., Bhatt, D. L., Mikuls, T. R., Koch, G. G., Fleischmann, R., Rivas, J. L., Germino, R., Menon, S., Sun, Y., Wang, C., Shapiro, A. B., Kanik, K. S., Connell, C. A., & ORAL Surveillance Investigators (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine, 386(4), 316–326. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109927

[3] https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-measures-minimise-risk-serious-side-effects-janus-kinase-inhibitors-chronic