Farmacovigilanza
Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla rivalutazione, da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), dei contraccettivi orali combinati (COC).
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In data 12/07/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato in merito alla rivalutazione, da parte dell’EMA, di alcuni contraccettivi orali combinati a seguito della preoccupazione da parte del Pharmacovigilance Risk Assessment Commettee (PRAC) del rischio di comparsa tromboembolia venosa (TEV) legato all’uso di tali farmaci.
La TEV è una delle patologie più comuni del sistema cardiocircolatorio e le manifestazioni cliniche sono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare.
L’incidenza annuale di questa patologia è difficile da stimare in quanto è spesso clinicamente silente e, in molti casi, il primo segno della malattia è una embolia polmonare che risulta fatale.
L’incidenza complessiva di TEV è di circa 1000 casi l’anno di cui circa due terzi si manifestano come trombosi venosa profonda e un terzo come embolia polmonare.
Tra i fattori di rischio vi sono l’obesità, l’ospedalizzazione prolungata (immobilizzazione e infezioni), l’uso di anestetici generali, le neoplasie, la trombofilia, i frequenti viaggi in auto, aereo o autobus della durata superiore a 4 ore e l’utilizzo di contraccettivi orali, in particolare, di COC [1].
I COC sono contraccettivi che contengono due tipi di ormoni, un progestinico e un estrogenico. Essi vengono di solito classificati, in base alla loro introduzione in commercio, in generazioni. La prima generazione di contraccettivi è stata sviluppata negli anni ’60 e i farmaci contenevano una elevata quantità di estrogeno, ma non l’ormone progestinico. La seconda generazione di contraccettivi orali combinava, invece, piccole quantità di estrogeno con diversi ormoni progestinici (principalmente il levonorgestrel) in concentrazioni differenti. Dagli anni ’90 in poi, sono stati sviluppati e commercializzati molti tipi di contraccettivi contenenti ormoni progestinici diversi che vengono denominati contraccettivi di terza e quarta generazione.
Una prima valutazione dei COC era stata avviata nel 1995 ed era basata su tre studi epidemiologici indipendenti, che indicavano un aumento del rischio di TEV associato all’uso di questi farmaci, rispetto al solo utilizzo del progestinico levonorgestrel. In particolare il Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) concluse che:
• Il livello di rischio era basso per cui non vi era ragione affinchè le donne in trattamento con COC dovessero interrompere la terapia.
• Sulla base della valutazione scientifica, nelle donne che facevano uso di un contraccettivo contenente desogestrel o gestodene in combinazione con 30 µg di etinilstrediolo, il rischio di sviluppare tromboembolia venosa era di poco superiore all’uso di contraccettivi contenenti levonorgestrel combinato con la stessa quantità di etilestradiolo.
• Il rischio di tromboembolia venosa era maggiore durante il primo anno di assunzione del farmaco, qualunque era il COC utilizzato.
• Il rischio di sviluppare la TEV era inferiore con l’uso di COC rispetto al rischio di TEV associato alla gravidanza.
Nel 2012, il CHMP Pharmacovigilance Working (PhVWP), a cui è succeduto il PRAC, ha completato una rivalutazione di due nuovi studi epidemiologici sul rischio di TEV associato all’uso di COC contenenti drospirenone (Yasmine® e Yasminelle®). In particolare dalla rivalutazione è emerso che il rischio di TEV associato ai contraccettivi contenenti drospirenone è più alto del rischio associato all’uso di COC contenenti levonorgestrel, mentre risulta simile al rischio associato all’assunzione di COC contenenti desogestrel o gestodene.
Il PRAC dell’EMA sta valutando tutti i dati disponibili circa il rischio di TEV e TEA (Tromboembolia Arteriosa) associato all’uso dei COC ed emanerà una raccomandazione in merito.
In particolare, il PRAC sta analizzando i dati raccolti dai titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio, dagli studi di farmacoutilizzazione e dalla letteratura scientifica.
Le raccomandazioni del PRAC saranno condivise dal CHMP che adotterà un parere da sottoporre alla Commissione Europea la quale emanerà una decisione giuridicamente vincolante.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia
Wong P, Baglin T. Epidemiology, risk factors and sequelae of venous thromboembolism. Phlebology. 2012;27 Suppl 2:2-11.
Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla raccomandazione, emanata dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), di limitare l'uso di codeina per alleviare il dolore nei bambini.
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In data 14/06/2013, l'AIFA ha diramato un comunicato riguardante la raccomandazione del PRAC sull'uso di codeina nella popolazione pediatrica, a seguito dell'insorgenza di reazioni avverse gravi e di decessi, conseguenti all'assunzione di codeina per il trattamento del dolore post-operatorio. L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), su richiesta dell'agenzia regolatoria inglese, ha avviato il 3 ottobre 2012 una revisione su questa classe di farmaci ed, in particolare, il PRAC ha valutato tutti i dati disponibili sul rapporto rischio/beneficio di codeina quando usata per alleviare il dolore, compresi i dati di farmacocinetica, gli studi clinici, i dati post-marketing in Europa ed altri dati di letteratura.
La codeina è un oppioide autorizzato come antitussivo e antidolorifico negli adulti e nei bambini; viene trasformata dal CYP2D6 in morfina, che successivamente è metabolizzata dall'UDP glucuronosiltransferasi a morfina-6-glucuronide, metabolita dotato di attività farmacologica. Variazioni genetiche nell'espressione o funzione del CYP2D6 causano effetti profondi sull'efficacia e sulla tossicità di farmaci che, come la codeina, sono il substrato di questi enzimi. Pertanto, in base alla differente funzionalità del CYP2D6, si distinguono:
- i metabolizzatori lenti che presentano una ridotta attività enzimatica del CYP2D6 e che potrebbero non beneficiare dell'effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina;
- i metabolizzatori intermedi che possono richiedere, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma;
- i metabolizzatori estesi e ultra-rapidi che presentano un'aumentata espressione dell’enzima CYP2D6, con conseguente maggiore conversione di codeina in morfina e, quindi, un aumentato rischio di effetti tossici clinicamente significativi da morfina.
Un case series, pubblicato nell'aprile 2012, ha riportato la comparsa di tre reazioni avverse gravi (2 decessi e un caso di depressione respiratoria) presentatesi in bambini dai 3 ai 5 anni di età che avevano ricevuto codeina in seguito a rimozione chirurgica delle tonsille o delle adenoidi. Le reazioni si sono presentate in bambini con caratteristiche di metabolizzatori ultra-rapidi (2 decessi) e metabolizzatori estesi (depressione respiratoria). L’associazione con le caratteristiche metaboliche dei soggetti è stata confermata dalle elevate concentrazioni plasmatiche di morfina, riscontrate dopo la morte, che erano notevolmente superiori al dosaggio terapeutico. La Food and Drug Administration (FDA), in risposta al case series, ha avviato tempestivamente una rivalutazione sulla sicurezza della codeina nella popolazione pediatrica, valutando le segnalazioni inviate alla FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS) dal 1969 al maggio 2012. Questa ricerca ha identificato 13 casi di reazioni avverse gravi (10 decessi e 3 casi di depressione respiratoria) in bambini metabolizzatori ultra-rapidi ed estesi, di età compresa tra i 21 mesi e i 9 anni, trattati con codeina in seguito ad adenotonsillectomia o per un'infezione del tratto respiratorio [1].
Un interessante dibattito del 2010, pubblicato su Pediatric Anesthesia [2], ha valutato i pro e i contro dell'uso di codeina nella popolazione pediatrica. In esso sono state evidenziate le più comuni reazioni avverse associate al farmaco (euforia, irrequietezza, nausea, vomito, sonnolenza, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria e costipazione) e, al tempo stesso, i motivi per i quali è possibile e raccomandabile evitare l'uso di morfina, tra i quali figurano:
- la ridotta efficacia analgesica della codeina dopo somministrazione orale o intramuscolare rispetto alla superiore analgesia ottenuta con la somministrazione endovena di morfina;
- l'elevato costo della codeina;
- la maggiore documentazione a favore delle somministrazioni rettale, orale, sottocutanea ed endovenosa di morfina rispetto alle stesse somministrazioni per la codeina;
- la mancanza di dati completi sulle caratteristiche farmacocinetiche della codeina;
- la mancanza di formulazioni per uso pediatrico con un'efficacia ragionevole;
- la comparsa di reazioni avverse (dolore nella sede di inoculo, ipotensione, edema polmonare, convulsioni e disturbi gastrointestinali) associate alla somministrazione di codeina.
Pertanto, al fine di minimizzare i rischi associati a codeina, il PRAC ha emanato una serie di raccomandazioni:
- la somministrazione di codeina dovrà essere effettuata solo per il trattamento acuto del dolore moderato in bambini al di sopra dei 12 anni e solo se non sostituibile con altri antidolorifici (paracetamolo, ibuprofene);
- non tutti i bambini che hanno subito asportazione delle tonsille o delle adenoidi (a causa di apnea ostruttiva nel sonno) dovranno essere trattati con codeina, poiché questi bambini sono i più suscettibili a problemi respiratori;
- il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della codeina dovrà riportare una avvertenza per i bambini con problemi respiratori.
Il PRAC ha, inoltre, esteso le raccomandazioni agli adulti, ma anche alle persone di tutte le età riconosciute come metabolizzatori ultra-rapidi e alle madri in allattamento. Le informazioni dei prodotti contenenti codeina dovranno, inoltre, includere specifiche raccomandazioni per gli operatori sanitari, per i pazienti e per chi fornisce loro assistenza.
Poiché la revisione riguarda solo i medicinali autorizzati a livello nazionale, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa ed esaminata dal Gruppo di coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate - Medicinali ad uso Umano (CMDh) nella riunione del 24-26 Giugno 2013, che adotterà una posizione definitiva.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/codeina-e-allattamento-rischio-di-intossicazione-nel-neonato
Bibliografia
1. Judith A. Racoosin et al. New Evidence about an Old Drug — Risk with Codeine after Adenotonsillectomy N Engl J Med; 368:2155-2157 June 2013
2. MICHAEL TREMLETT BRIAN J. ANDERSON Pro–con debate: is codeine a drug that still has a useful role in pediatric practice? Pediatric Anesthesia 2010 20: 183–194
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) raccomanda di limitare l’uso di Trobalt® (retigabina) a causa del rischio di pigmentazione della retina.
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In data 31/05/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato in merito alla raccomandazione da parte dell’EMA, di limitare l’uso di Trobalt® all’ultima linea di trattamento per le crisi epilettiche parziali negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia.
L'epilessia è una patologia caratterizzata da crisi ricorrenti non provocate da insulti neurologici sistemici o acuti. Le epilessie costituiscono un insieme di quadri sindromici diversi accomunati dal ripetersi di episodi clinici (crisi) riconducibili ad una anomala scarica parossistica dei neuroni situati prevalentemente a livello della corteccia cerebrale. Se la scarica è limitata ad una porzione della corteccia cerebrale si parla di crisi parziale (o focale); tale evento può indurre una generalizzazione secondaria (di solito in forma di crisi tonico-clonica) qualora la scarica si estenda dal focus iniziale a tutta la corteccia.
Crisi che esordiscono interessando, invece, tutta la corteccia vengono definite come crisi generalizzate primarie; esse costituiscono la manifestazione clinica delle epilessie generalizzate e, a seconda dei meccanismi fisiologici implicati, possono presentarsi con manifestazioni cliniche diverse (tonico-cloniche, crisi miocloniche e crisi di tipo assenza). Il trattamento dell’epilessia prevede l’uso di farmaci che agiscono sui canali del sodio voltaggio dipendenti (fenitoina, carbamazepina), sui canali del calcio (etosuccimide), sul recettore GABA-A (fenobarbitale e benzodiazepine) e sul trasportatote GAT-1 (tiagabina) e sull’enzima GABA transaminasi (vigabatrin). Il trattamento dell'epilessia si è notevolmente evoluto nel corso degli ultimi 10 anni portando all’identificazione delle nuove classi di farmaci antiepilettici i quali agiscono modulando i vari meccanismi che portano alla crisi: modificazioni biochimiche dei recettori, modulazione del sistema del secondo messaggero, espressione genica, alterazione dei canali ionici, alterazioni dell’uptake dei neurotrasmettitori, metabolismo delle cellule gliali e modificazioni del funzionamento dei circuiti inibitori [1]. La ritigabina, in particolare, è uno dei nuovi farmaci utilizzati per il trattamento dell’epilessia in età adulta: studi in vitro indicano che essa agisce principalmente attraverso un aumento della frequenza di apertura dei canali neuronali del potassio (KCNQ2 [Kv7.2] e KCNQ3 [Kv7.3]), determinando una stabilizzazione del potenziale di membrana a riposo e un maggior controllo dell’eccitabilità elettrica sub-soglia nei neuroni, prevenendo così l’inizio degli accessi di potenziale di azione epilettiforme.
Considerando che circa il 30% dei pazienti epilettici non è responsivo al trattamento farmacologico convenzionale e che l’epilessia ha una elevata influenza sulla qualità di vita del paziente, la retigabina, grazie al suo differente meccanismo d’azione, rappresenta una preziosa opzione terapeutica. Ad oggi sono stati esaminati 55 pazienti che hanno ricevuto Trobalt® negli studi a lungo termine e, tra questi, 15 presentavano una pigmentazione della retina e circa un terzo di questi un problema di vista. Inoltre, sono stati riportati 51 casi di pigmentazione grigio-blu delle unghie, delle labbra e della pelle. Il meccanismo attraverso cui Trobalt® provoca tali reazioni avverse non è ancora chiaro. Per tale motivo, il comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha raccomandato di limitare l’uso del farmaco antiepilettico Trobalt® solo ai pazienti per i quali altri medicinali antiepilettici sono risultati inadeguati o non tollerati e solo dopo aver valutato il rapporto rischio-beneficio.
In conclusione:
• I pazienti devono essere informati del rischio di una pigmentazione cutanea e della retina, con possibile alterazione della vista, durante il trattamento a lungo termine con Trobalt®.
• I medici devono richiedere una visita oculistica completa all’inizio del trattamento e ogni sei mesi, durante il trattamento con Trobalt®.
• I pazienti attualmente trattati con Trobalt® devono essere riesaminati al prossimo controllo di routine (non urgente). Deve essere rivalutato il rapporto beneficio ‐ rischio ed i pazienti devono essere informati del rischio di una pigmentazione durante il trattamento a lungo termine.
• Se si riscontrano alterazioni retiniche o di visione, i benefici e i rischi nel continuare il trattamento con Trobalt® dovranno essere nuovamente valutati dal medico.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it
http://www.ema.europa.eu
Bibliografia
1. Amabile CM, Vasudevan A. Ezogabine: a novel antiepileptic for adjunctive treatment of partial-onset seizures. Pharmacotherapy. 2013 Feb;33(2):187-94.
Comunicato Stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sui medicinali a base di flupirtina
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In data 14/06/2013, l’EMA ha comunicato i risultati della revisione da parte del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dei dati relativi al rischio di danno epatico associato all’uso di medicinali a base di flupirtina. Poiché la revisione riguarda solo i medicinali autorizzati a livello nazionale, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa al gruppo di coordinamento per il mutuo riconoscimento e le procedure decentrate per uso umano (CMDh), che adotterà una posizione definitiva.
I medicinali contenenti flupirtina, un’aminopiridina che agisce come analgesico centrale non oppioide, sono autorizzati dal 1980 e sono attualmente disponibili con differenti denominazioni in diversi stati membri dell’Unione Europea.
L’analgesia indotta dalla flupirtina è correlata essenzialmente ad un meccanismo d’azione centrale; tuttavia, recentemente, si è ipotizzata anche un’azione periferica a livello spinale e sopraspinale.
La flupirtina è stata introdotta in commercio come analgesico alternativo, in quanto non presenta reazioni avverse ascrivibili ai farmaci analgesici comunemente impiegati, pur essendo altrettanto efficace nel ridurre la sensazione di dolore. Al contrario, altri analgesici appartenenti alla classe dei FANS, sono spesso associati a dispepsia e dolore epigastrico, mentre, l'uso protratto di oppioidi porta a costipazione, nausea, sedazione, confusione, prurito, ritenzione urinaria, tolleranza e dipendenza. Questi effetti avversi portano una ridotta compliance, soprattutto nei pazienti in trattamento a lungo termine.
Il meccanismo d’azione della flupirtina è selettivo e consiste nell’apertura dei canali del potassio neuronali (SNEPCO “the selective neuronal potassium channel openers”) e nell’azione antagonista sui recettori N -metil-D-aspartato (NMDA); infatti la flupirtina si lega ed attiva la proteina G accoppiata ai canali rettificanti del potassio (K+) localizzati nei neuroni dei gangli dorsali e coinvolti nella nocicezione. L'attivazione di questi canali porta all’ iperpolarizzazione della membrana neuronale con conseguente inibizione della trasmissione degli impulsi nocicettivi durante l'eccitazione neuronale.
Oltre all’attivazione dei canali del K+, la flupirtina, presumibilmente, aumenta il legame del GABA al suo recettore GABAa potenziando così l’inibizione neuronale GABA-mediata [1].
Gli effetti della flupirtina sono analgesia, rilassamento muscolare e neuroprotezione[2].
Attualmente, la flupirtina è approvata per il trattamento del dolore acuto e cronico, ovvero dolore muscoloscheletrico, dolore neuropatico, dolore causato da malattia articolare, cefalea, dolore da cancro, dismenorrea, dolore postoperatorio [3].
Le raccomandazioni del PRAC conseguono a preoccupazioni sollevate dall'Agenzia Regolatoria Tedesca dei medicinali, l'Istituto Federale per i medicinali e i dispositivi medici (Federal Institute for Drugs and Medical Devices - BfArM), su segnalazioni di problemi al fegato nei pazienti in trattamento con flupirtina, che andavano dall'aumento asintomatico degli enzimi epatici all’ insufficienza epatica. In particolare, in Germania sono stati registrati nel database delle reazioni avverse, 330 segnalazioni di epatotossicità e, di queste, 15 hanno avuto un esito fatale o hanno portato a trapianto di fegato.
L’agenzia tedesca, inoltre, ha evidenziato una mancanza di dati a sostegno dell'efficacia di flupirtina nel dolore a lungo termine; infatti, il PRAC ha concordato che i dati sul dolore a lungo termine sono meno convincenti.
Nel 2011 è stato pubblicato un case report su un trapianto di fegato per insufficienza epatica acuta conseguente all'assunzione di flupirtina. Un uomo in buone condizioni di salute, dopo 3 mesi di trattamento con flupirtina, ha riportato ittero, ipertransaminasemia, encefalopatia epatica e l'istopatologia del fegato sostenuta nel danno epatico indotto da flupirtina [4].
Il danno epatico farmaco-indotto (drug-induced liver injury DILI) è la causa più comune di ritiro dei farmaci dal mercato.
Un recente studio ha dimostrato, inoltre, che la flupirtina è stata associata a danno epatico di tipo idiosincrasico ovvero a reazione avversa a farmaco di tipo B, confermando l’epatossicità del farmaco stesso[5].
La valutazione delle biopsie effettuate su pazienti trattati con flupirtina ha evidenziato che tale danno epatico è caratterizzato morfologicamente da un’ ampia necrosi centrolobulare con infiltrazione di linfociti e macrofagi [6].
Alla luce di tali eventi, il PRAC, appurati i benefici nel dolore acuto, raccomanda che i medicinali orali e le supposte a base di flupirtina siano utilizzati solo per il trattamento del dolore acuto (a breve termine) negli adulti che non possono assumere altri antidolorifici (come i FANS e gli oppioidi deboli) e che il trattamento non superi le due settimane. Inoltre, la flupirtina non deve essere usata in soggetti con anamnesi di malattia epatica o che abusano di alcol, così come nei pazienti che assumono altri medicinali potenzialmente epatotossici.
Bibliografia
1. Szelenyi. Flupirtine, a re-discovered drug, revisited. March 2013, Volume 62, Issue 3, pp 251-258 Istvan.
2. Singal R, Gupta P, Jain N, Gupta S. Role of flupirtine in the treatment of pain - chemistry and its effects. 2012 Jun;7(2):163-6. Maedica (Buchar).
3. Harish S, Bhuvana K, Bengalorkar GM, Kumar T. Flupirtine: Clinical pharmacology. 2012 Apr;28(2):172-7J Anaesthesiol Clin Pharmacol.
4. Klein F, Glanemann M, Rudolph B, Seehofer D, Neuhaus P. Flupirtine-induced hepatic failure requiring orthotopic liver transplant. 2011 Aug;9(4):270-2. Exp Clin Transplant.
5.Pirmohamed M, Breckenridge AM. Adverse drug reactions. Park BK (1998) BMJ 316(7140):1295–1298.
6. Florian Puls, Clemens Agne, Fritz Klein. Pathology of flupirtine-induced liver injury . June 2011, Volume 458, Issue 6, pp 709-716.
Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al potenziale rischio di danno epatico associato a Samsca® (tolvaptan).
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In data 20/05/2013, l'AIFA, in accordo con l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato un comunicato, diretto agli Operatori Sanitari, in merito al potenziale rischio di danno epatico associato a Samsca® (tolvaptan).
Tolvaptan, antagonista non peptidico del recettore V2 dell'arginina-vasopressina (AVP), è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento dell'iponatriemia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Il farmaco inibisce il legame dell'AVP al recettore V2 e riduce la produzione, indotta dall'AVP, dell'adenosin monofosfato ciclico (AMPc) intracellulare. Gli effetti si configurano in un aumento dell'escrezione urinaria con aumentata acquaresi, ridotta osmolalità urinaria e aumento delle concentrazioni di sodio plasmatico [1].
Il tolvaptan viene utilizzato anche per il trattamento della malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e nel corso dello studio TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Desease and Its Outcomes) 3:4 condotto in doppio cieco [2], il farmaco è stato associato ad un potenziale rischio di danno epatico irreversibile e potenzialmente fatale. Si tratta di uno studio multicentrico di fase III, controllato con placebo, della durata di 3 anni. I pazienti (1445), di età compresa tra i 18 e i 50 anni e affetti da ADPKD con un volume renale ≥750 ml e clearance della creatinina ≥60 ml/min, sono stati randomizzati a ricevere tolvaptan (961 pazienti) o placebo (484). I risultati dello studio hanno mostrato un miglioramento della patologia nei pazienti trattati con il farmaco ma, al tempo stesso, un incremento delle reazioni avverse indotte da tolvaptan e correlate ad una aumentata acquaresi (sete, poliuria, nicturia, polidipsia). Le reazioni avverse gravi sono state molto più frequenti nel gruppo in trattamento con tolvaptan rispetto al gruppo placebo; in particolare, è stato riscontrato: aumento significativo dell'alanina aminotransferasi (ALT) (0,9% dei pazienti che hanno assunto il farmaco vs 0,4% del gruppo in trattamento con placebo; P<0,01) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) (0,9% vs 0,4%; P<0,01). Le reazioni menzionate sono probabilmente il risultato di un sovradosaggio, poiché i pazienti affetti da ADPKD hanno assunto, nel corso dello studio TEMPO 3:4, tolvaptan alla dose di 120 mg/die, superando, pertanto, la dose giornaliera massima di 60 mg indicata per il trattamento dell'iponatriemia con Samsca®.
Alla luce di quanto riportato, l'AIFA, in accordo con l'EMA, ha provveduto alla modifica e all’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Samsca® con informazioni riguardanti l'epatotossicità associata al farmaco e la gestione dei pazienti che riferiscono sintomi di danno epatico, compresi stanchezza, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell'addome, urine di colore scuro, ittero. L'AIFA raccomanda, pertanto, in caso di sospetto danno epatico, l'immediata sospensione di Samsca®, nonché l'attuazione di prove di funzionalità epatica e delle indagini volte ad accertare la probabile causa dell'affezione.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
Bibliografia
1. Toshiki Miyazaki, Hiroyuki Fujiki et al., "Tolvaptan, an Orally Active Vasopressin V2-Receptor Antagonist—Pharmacology and Clinical Trials" Cardiovascular Drug Reviews Vol. 25, No. 1, pp. 1–13 C 2007 The Authors Journal compilation C 2007 Blackwell Publishing Inc
2. Torres VE, Chapman AB et al., "Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease". N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2407-18. doi: 10.1056/NEJMoa1205511. Epub 2012 Nov 3.
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