Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito all’uso off-label di Simulect® (basiliximab) nel trapianto di cuore.

In data 08/09/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito all’uso off-label di Simulect^® (basiliximab) nel trapianto di cuore. 
Basiliximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano (IgGlk) diretto contro la catena α del recettore dell’interleuchina-2 (antigene CD25), presente sulla superficie dei linfociti T. Legandosi all’antigene CD25, ne blocca l’attivazione riducendo, in tal modo, la velocità di proliferazione dei linfociti T durante il rigetto all’allotrapianto. Simulect^® è indicato in diverse condizioni: per la profilassi del rigetto acuto, in pazienti adulti e pediatrici (1-17 anni) sottoposti a trapianto renale allogenico de novo; in associazione a un trattamento immunosoppressivo a base di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi nei pazienti con una quantità di anticorpi reattivi inferiore all’80% e in uno schema terapeutico immunosoppressivo di mantenimento in triplice terapia comprendente ciclosporina in microemulsione, corticosteroidi e azatioprina o micofenolato mofetile. In letteratura, un’analisi retrospettiva ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di basiliximab vs globuline anti-timocita in pazienti trapiantati di rene, dimostrando come il basiliximab sia un farmaco efficace e sicuro (1). Altra indicazione terapeutica, molto discussa in letteratura, è stata la profilassi del rigetto d’organo di trapianto cardiaco, in quanto non tutti i benefici osservati nel trapianto di rene sono stati osservati anche nel trapianto cardiaco. A tal proposito, l'uso di tale farmaco è molto controverso, soprattutto in relazione al maggiore rischio d’infezione, tumori maligni ed eventi cardiovascolari (2-4). Una recente review ha evidenziato, inoltre, un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza in pazienti con trapianto cardiaco ad alto rischio di rigetto, concludendo però che sono necessari ulteriori studi per confermare tale evidenza (5). Alla luce di ciò, l’azienda titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di Simulect^® (Novartis), in accordo con AIFA ed EMA, ricorda agli operatori sanitari che tale farmaco è indicato, come riportato nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP) e nel Foglietto Illustrativo (FI), solo per la profilassi del rigetto d’organo nel trapianto renale de-novo, sottolineando che non sono stati condotti studi randomizzati di ampie dimensioni per altre indicazioni di trapianto, quale ad esempio il trapianto cardiaco. Inoltre, in base ai risultati di diversi studi clinici di piccole dimensioni, in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, sono emersi eventi avversi cardiaci gravi, quali arresto cardiaco, flutter atriale e palpitazioni, maggiormente con la terapia con Simulect^® rispetto a quella con altri farmaci.                                               

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

1. Wang W, Yin H, Li XB, Hu XP, Yang XY, Liu H, Ren L, Wang Y, Zhang XD. A retrospective comparison of the efficacy and safety in kidney transplantrecipients with basiliximab and anti-thymocyte globulin. Chin Med J (Engl). 2012;125:1135-40.

2. R. Higgins, J.K. Kirklin, R.N. Brown,et al. To induce or not to induce: do patients at greatest risk for fatal rejection benefit from cytolytic induction therapy? J Heart Lung Transplant. 2005;24:392–400.

3. P.A. Uber, M.R. Mehra. Induction therapy in heart transplantation: is there a role? J Heart Lung Transplant. 2007;26:205–209.

4. J.Á. Lindenfeld, G.G. Miller, S.F. Shakar,et al. Drug therapy in the heart transplant recipient: part I. Cardiac rejection and immunosuppressive drugs. Circulation. 2004;110:3734–3740.

5. C.R. Ensor, W.D. Cahoon Jr, M.L. Hess,et al. Induction immunosuppression for orthotopic heart transplantation: a review. Prog Transplant. 2009;19:333–341.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alle limitazioni nell’uso combinato di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina.

In data 28/07/2014, l’AIFA ha emanato una nota informativa circa alcune limitazioni da applicare quando si ricorre a un uso combinato di farmaci che agiscono sul sistema renina – angiotensina (RAS). Ad oggi, i farmaci inibitori del sistema RAS, indicati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa, sono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACEi), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (sartani o ARB) e gli inibitori diretti della renina (DRI-Aliskiren). La rivalutazione sull’uso combinato di tali farmaci è stata avviata su richiesta dell’AIFA, ai sensi dell'articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, ed è stata valutata, in primo luogo, dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) e successivamente, dato che tali farmaci sono autorizzati con procedura centralizzata, dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP). Le opinioni del PRAC e del CHMP sono state già pubblicate, rispettivamente in data 11/04/2014 e 23/05/2014, sul sito dell’AIFA e del Centro Regionale di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia della Regione Campania (www.farmacovigilanza.unina2.it). Come riportato nelle precedenti news, la valutazione del PRAC e del CHMP è conseguente i risultati di diversi trials clinici, tra cui lo studio ONTARGET, che ha valutato la terapia combinata con telmisartan (ARB) e ramipril (ACEi) in soggetti con diabete e ad alto rischio di malattie vascolari, l’ALTITUDE che ha valutato i potenziali benefici di aliskiren in aggiunta a un ACEi o a un ARB nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e renali in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari e renali fatali e non e, infine, lo studio VA-NEPHRON-D che ha verificato la sicurezza e l’efficacia della combinazione ACEi e ARB vs la monoterapia con ARB sul rallentamento della progressione della nefropatia diabetica proteinurica. I risultati di questi trials sono stati soddisfacenti per quanto riguarda il controllo della pressione arteriosa e la riduzione dell’albuminuria, ma hanno fallito nel dimostrare una protezione d’organo, sia a livello renale che cardiovascolare. Infatti, è stato riscontrato che un duplice blocco del RAS non è in grado di ridurre la morbilità cardiovascolare e renale e, al contrario, incrementa il rischio d’iperkaliemia e d’insufficienza renale (1-3). In particolare, la combinazione di un ARB con un ACEi è stata associata, rispetto alla monoterapia, a un maggiore rischio d’iperkaliemia, ipotensione e danno renale. Inoltre, con la terapia combinata non sono stati osservati benefici statisticamente significativi, ad eccezione che in una piccola sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca, in cui altri trattamenti non sono risultati efficaci. Alla luce dei risultati di tali studi clinici e sulla base delle raccomandazioni del PRAC e del CHMP, l’AIFA sconsiglia la somministrazione di terapie combinate di farmaci inibenti il RAS e, in particolare, l’associazione ARB/ACEi in pazienti con nefropatia diabetica. Inoltre, conferma la controindicazione nell’uso dell’associazione aliskiren/ARB o ACEi in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 mL/min/1,73m²). Infine, raccomanda che, quando risulta assolutamente necessaria, la somministrazione combinata di ACEi e ARB venga effettuata sotto la supervisione di uno specialista e mediante un attento monitoraggio della funzione renale, dell’equilibrio elettrolitico e della pressione arteriosa.

Siti di riferimento:    
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibligrafia
1. Yusuf S. Teo KK, Pogue J, Dyal L, et al. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.
2. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. The ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med. 2012;367:2204-13.
3. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. VA NEPHRON-D Investigators. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369:1892-903.

Comunicato stampa dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), relativo al rischio di osteonecrosi della mascella/mandibola e ipocalcemia in pazienti trattati con denosumab (Prolia®, Xgeva®).

In data 04/09/2014, l’AIFA, in accordo con l’EMA e in collaborazione con Amgen Europe B.V., ha emanato una nota informativa diretta agli operatori sanitari e relativa alle nuove informazioni e raccomandazioni per minimizzare il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella (osteonecrosis of the jaw – ONJ) e ipocalcemia durante il trattamento con Prolia^® e Xgeva^® (denosumab).

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. I farmaci contenenti denosumab sono indicati per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all’osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all’osso) negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi.

Tra gli eventi avversi associati al trattamento con denosumab figura la ONJ; in particolare, come riportato negli stampati delle specialità medicinali in oggetto, tale reazione avversa compare in circa l’1,8% dei pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 12 mesi; range 0,1 - 40,5) e nell’1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale e/o uso di un apparecchio dentale. La ONJ, infatti, sembra essere causata, oltre che dal trattamento farmacologico, anche da procedure dentali, scarsa igiene orale, infezioni, età avanzata, fumo e un precedente trattamento con bifosfonati [1]. Figura, inoltre, tra le reazioni avverse associate al trattamento con denosumab la ipocalcemia che, come riportato dai risultati di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, si presenta con parestesie, rigidità muscolari, contrazioni, spasmi e crampi muscolari in media nel 9% dei pazienti trattati con denosumab e nel 5% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

I casi di osteonecrosi della mascella/mandibola e ipocalcemia da denosumab sono ampiamente descritti nella letteratura scientifica [2-5]; infatti, relativamente alla prima associazione è riportato il caso di un uomo di 73 anni che, affetto da adenocarcinoma prostatico e trattato per 6 mesi con denosumab, ha presentato ONJ [2]. Anche dai risultati di una meta-analisi di studi clinici, effettuata per valutare l’incidenza di ONJ in 8.963 pazienti oncologici trattati con denosumab, è emerso che l’incidenza media di ONJ in pazienti trattati con denosumab è stata pari all’1,7% [Intervallo di Confidenza 95%: 0,9-3,1%] e che la stessa è risultata superiore ai pazienti trattati con bifosfonati (RR 1,61, IC95%: 1,05-2,48, P = 0,029) [3].

Dai risultati di uno studio retrospettivo che ha valutato gli effetti della terapia con denosumab in 53 pazienti curati presso il Tokushima University Hospital, è emerso che 11 hanno presentato ipocalcemia. L’analisi di regressione logistica univariata ha dimostrato che i pazienti non trattati con acido zoledronico prima di ricevere denosumab o con bassi valori di clearance della creatinina mostravano un più alto rischio di sviluppare ipocalcemia (P<0,05) [4]. È, infine, riportato, in un recente case report, il caso di una donna di 61 anni che ha sviluppato grave ipocalcemia (concentrazione sierica di calcio = 5,37 mg/dL [1,34 mmol/L]) dopo una singola somministrazione sottocutanea di denosumab [5].

Alla luce dei dati ottenuti dalla letteratura scientifica, l’AIFA, al fine di minimizzare il rischio di comparsa delle ADR in oggetto, ha emanato le seguenti raccomandazioni:

• valutare i fattori di rischio per la ONJ prima di iniziare il trattamento con Prolia^® o Xgeva^®;
• effettuare una visita odontoiatrica e una appropriata profilassi dentale in pazienti con fattori di rischio concomitanti;
• incoraggiare i pazienti a mantenere una buona igiene orale, effettuare periodici controlli odontoiatrici e informare il medico della comparsa di eventuali sintomi interessanti il cavo orale;
• non iniziare il trattamento farmacologico in pazienti con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico;
• correggere l’ipocalcemia pre-esistente in pazienti che stanno per assumere Prolia^® o Xgeva^®;
• garantire ai pazienti, in particolare quelli con insufficienza renale grave, una adeguata assunzione di calcio e vitamina D;
• effettuare il monitoraggio dei livelli di calcio prima della somministrazione di Prolia^® o Xgeva^®, entro due settimane dalla somministrazione della prima dose e qualora si presentassero sintomi sospetti di ipocalcemia.

Siti di riferimento

http://www.ema.europa.eu/ema

https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci

Bibliografia

1. Rachner TD et al. Osteonecrosis of the jaw after osteoporosis therapy with denosumab following long-term bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc. 2013;88:418-9.

2.Diz Pet al. Denosumab-related osteonecrosis of the jaw. J Am Dent Assoc. 2012;143:981-4.

3. Qi WX1 et al. Risk of osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. Int J Clin Oncol. 2014;19:403-10.

4. Okada N et al. Identification of the risk factors associated with hypocalcemia induced by denosumab. Biol Pharm Bull. 2013;36:1622-6.

5. McCormick BB et al. Severe hypocalcemia following denosumab injection in a hemodialysis patient. Am J Kidney Dis. 2012;60:626-8.

Comunicato stampa dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), relativo all’utilizzo di contraccettivi contenenti levonorgestrel e ulipristal in tutte le donne, indipendentemente dal peso corporeo.

In data 24/07/2014, l’AIFA, in accordo con l’EMA, ha emanato una nota informativa relativa alla somministrazione dei contraccettivi contenenti levonorgestrel e uripristal, da utilizzare in caso di rapporto sessuale non protetto in tutte le donne, indipendentemente dal peso corporeo. Tale nota informativa segue l’aggiornamento delle informazioni contenute negli stampati di Norlevo^® (levonorgestel), effettuato su richiesta della HRA Pharma, titolare della autorizzazione all’immissione in commercio, che aveva evidenziato una ridotta o mancata efficacia contraccettiva, rispettivamente nelle donne con peso ≥ 75 kg e ≥ 80 kg, e la revisione avviata a gennaio 2014 dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP).

Norlevo® (levonorgestrel) e EllaOne® (uliprilast) sono contraccettivi ormonali d’emergenza utilizzati in caso di rapporti sessuali non protetti o nel caso di mancato funzionamento di un sistema anticoncezionale. Il primo è un farmaco progestinico con attività farmacologiche simili a quelle del progesterone; chimicamente è l’isomero levogiro del norgestrel. Anche se ad oggi l’esatto meccanismo d’azione non è noto, si ritiene che, al regime di dose utilizzato, sopprima l’ovulazione, inibendo mediante un meccanismo a feedback negativo il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH). Inoltre, il farmaco potrebbe impedire l’impianto dell’ovulo mediante l’induzione di modifiche istologiche dell’endometrio.

Il secondo è un modulatore selettivo allosterico del recettore del progesterone, attivo oralmente, che agisce legandosi con elevata affinità al recettore umano del progesterone. Il meccanismo d’azione primario consiste nell’inibizione o ritardo dell’ovulazione; il farmaco presenta, inoltre, una minima affinità per il recettore degli androgeni e nessuna affinità per i recettori umani degli estrogeni o dei mineralcorticoidi.

Come riportato dai risultati di uno studio clinico, ulipristal acetato e levonorgestrel mostrano un simile profilo di efficacia e risultano frequentemente associati a reazioni avverse, quali cefalea, dismenorrea e nausea [1]. La valutazione dell’efficacia di levonorgestrel (20 µg), in relazione al peso corporeo, in 1005 donne ha mostrato che l’incidenza di gravidanza è stata pari a 1,7% e 9,8%, rispettivamente, in donne di peso < 80 kg e > 80 kg [2]. Tale ridotta efficacia sembra essere causata da una alterazione delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dei contraccettivi in donne con indice di massa corporea elevato [3].  

Nonostante i risultati degli studi clinici analizzati, il CHMP ha ritenuto che i dati disponibili sono troppo limitati e non abbastanza robusti per concludere con certezza che l’effetto dei contraccettivi sia ridotto dall’aumento del peso corporeo. L’EMA ha concluso, quindi, che ulipristal acetato e levonorgestrel possono essere utilizzati in tutte le donne, indipendentemente dal peso, in quanto i benefici sono considerati superiori ai rischi.

La raccomandazione del CHMP è stata inoltrata alla Commissione Europea per una decisione giuridicamente vincolante per tutti gli stati membri dell’Unione Europea.

In seguito alla rivalutazione del profilo di efficacia delle specialità medicinali contenenti i principi attivi in oggetto si informano gli operatori sanitari che:

$1·        i contraccettivi di emergenza possono essere utilizzati dopo il rapporto sessuale non protetto o il fallimento contraccettivo in tutte le donne a prescindere dal peso corporeo o dall’indice di massa corporea. Tuttavia, al fine di massimizzare la probabilità che funzionino, è importante che vengano assunti appena possibile dopo il rapporto non protetto;

$1·        occorre ricordare che la contraccezione d'emergenza è un metodo di “salvataggio” occasionale e non deve sostituire un regolare metodo contraccettivo.

Si raccomanda, inoltre, alle donne che adottano tale metodo contraccettivo di rivolgersi al proprio medico o farmacista in caso di dubbi o domande.

Siti di riferimento

http://www.ema.europa.eu/ema

https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci

Bibliografia

1. Glasier AF et al: Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375:555-562.

2. Koetsawang S et al. Microdose intravaginal levonorgestrel contraception: a multicentre clinical trial. III. The relationship between pregnancy rate and body weight. World Health Organization. Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation. Contraception. 1990;41:143-50.

3. Robinson JA et al. Obesity and hormonal contraceptive efficacy. Womens Health (Lond Engl). 2013;9:453-66.