Epidemia di Ebola: l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) avvia una revisione dei medicinali sperimentali per supportare le decisioni sul trattamento

L’Ebola è una patologia grave e spesso fatale a eziologia virale. Come è noto, il contagio avviene attraverso il contatto diretto con sangue o altri fluidi corporei di animali e persone infette e in modo indiretto con ambienti contaminati da tali fluidi. L’incubazione può andare da 2 a 21 giorni, a cui fa seguito generalmente un esordio acuto. La malattia evolve con la comparsa di segni e sintomi ascrivibili a danni in diversi organi e apparati. I fenomeni emorragici, sia cutanei che viscerali, compaiono in oltre la metà dei pazienti affetti da Ebola. Alcuni pazienti presentano emorragie estese e coagulazione intravasale disseminata (Cid). Nella fase terminale dell’infezione si presentano tachipnea, anuria, shock ipovolemico, sindrome da insufficienza multi-organo. La letalità, a seconda della specie del virus Ebola, varia dal 25% al 90%. L’attuale epidemia ha presentato un’ampia diffusione geografica senza precedenti; infatti, nelle ultime settimane i tassi di infezione sono aumentati in modo esponenziale. Recentemente l’EMA e 14 Autorità Regolatorie hanno istituito la Coalizione Internazionale delle Autorità Regolatorie dei Medicinali (ICMRA). Durante la 16^a Conferenza Internazionale delle Autorità Regolatorie dei Medicinali dell’OMS (ICDRA), che si è svolta a Rio De Janeiro dal 24 al 29 agosto 2014, i membri della coalizione ICMRA hanno messo a disposizione le loro competenze per identificare e definire soluzioni regolatorie riguardo l’accesso ai trattamenti d’emergenza, i problemi di produzione e la raccolta sistematica dei dati di sicurezza ed efficacia dei trattamenti sperimentali per l’Ebola. A tal proposito l’EMA ha avviato una revisione delle informazioni disponibili sui trattamenti per l’Ebola in fase di sviluppo; infatti, al momento, le autorità sanitarie e i medici sono sprovvisti di informazioni indipendenti sui trattamenti sperimentali. Per tale motivo, l'EMA ha istituito un gruppo di esperti europei dotati di conoscenza specifica nel campo di vaccini, delle malattie infettive e della sperimentazione clinica e ha già contattato, nelle recenti settimane, le aziende che stanno sviluppando potenziali trattamenti farmacologici. Le aziende sono Biocryst, MAPP Biologicals, Sarepta e MediVector Inc negli Stati Uniti, Tekmira in Canada, Fab’entech in Francia e Yoyama Chemicals –Gruppo Fujifilm- in Giappone. Inoltre, l’EMA ha invitato le aziende che non sono incluse in tale lista, ma che stanno cercando di sviluppare trattamenti per l’Ebola, a contattarla. L'analisi dei dati si concentrerà sui farmaci in fase di sviluppo da adoperare per il trattamento delle persone infettate dal virus. Al momento, sono esclusi dallo studio i vaccini e i trattamenti derivati dal sangue dei pazienti sopravvissuti all’infezione. L’obiettivo di questa revisione è quello di accelerare lo sviluppo e l’accesso ai trattamenti sperimentali per pazienti durante l’attuale epidemia. Inoltre, contribuirà a fornire farmaci sicuri ed efficaci alle autorità sanitarie dei paesi colpiti da Ebola da poter utilizzare efficacemente per le future epidemie.

Siti di riferimento:

http://www.epicentro.iss.it/problemi/ebola/ebola.asp

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/revisione_ebola-IT.pdf

http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=1759

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alle raccomandazioni sul rischio tromboembolico del farmaco Iclusig® (ponatinib).

In data 10/10/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha raccomandato ulteriori misure per minimizzare il rischio di eventi tromboembolici in seguito alla somministrazione di Iclusig®.
Ponatinib è un farmaco ad azione antitumorale indicato per il trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) e della leucemia linfoblastica acuta (ALL) con positività al “Cromosoma-Philadelphia” (Ph+) in pazienti adulti. Il suo utilizzo è soprattutto rivolto ai pazienti che non rispondono o che non tollerano dasatinib e nilotinib (farmaci appartenenti alla stessa classe) e per i quali il successivo trattamento con imatinib (terza linea) non è considerato opportuno. È, inoltre, indicato nel trattamento di pazienti che hanno una mutazione genetica chiamata 'mutazione T315I ', che conferisce resistenza al trattamento con gli altri farmaci della stessa classe. Ponatinib è un anticorpo monoclonale appartenente alla famiglia degli inibitori delle tirosin-chinasi e agisce bloccando una tirosina-chinasi chiamata Bcr-Abl, presente sulla superficie delle cellule leucemiche e coinvolta nella stimolazione della replicazione cellulare incontrollata. Il blocco di Bcr-Abl, infatti, controlla e riduce la crescita e la diffusione delle cellule leucemiche.
Il rischio tromboembolico da ponatinib è stato già valutato in precedenza dal Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) dell’EMA, nella riunione del 4-7 novembre, in cui è emerso che gli eventi tromboembolici associati all’uso di ponatinib, si manifestano con una frequenza più alta rispetto a quella osservata al momento dell’autorizzazione all’immissione in commercio (luglio 2013). Pertanto, il PRAC ha raccomandato maggiore cautela e un più attento monitoraggio dei casdi tromboembolismo in pazienti in trattamento con tale farmaco. Le precedenti raccomandazioni del PRAC sono state già descritte in una News dal Centro Regionale di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia (CRFV), pubblicata il 22/11/2013 sul portale web www.farmacovigilanza.unina2.it. In tale News è stato evidenziato che il rischio tromboembolico da ponatinib è un evento avverso noto in letteratura (1,2).
Alla luce di tali dati, il PRAC ha soffermato la sua attenzione sul rischio di eventi tromboembolici valutandone la frequenza e gravità al fine di identificare una possibile correlazione con la dose. Ciononostante, i dati disponibili sono insufficienti per raccomandare un utilizzo del farmaco a dosi più basse; inoltre, c’è il rischio che a dosi più basse non si abbia un’efficacia a lungo termine in tutti i pazienti. Il PRAC di conseguenza consiglia che la dose di Iclusig® da somministrare a inizio trattamento sia 45 mg una volta al giorno. Raccomanda, inoltre, agli operatori sanitari di interrompere il trattamento nel caso in cui non vi sia alcuna risposta terapeutica dopo 3 mesi di trattamento.
Le raccomandazioni del PRAC saranno ora esaminate dal Comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia europea (CHMP) che adotterà un parere definitivo.

Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia
1. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, le Coutre P, at all. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013; 369:1783-96.
2. U.S. Food and Drug Administration (FDA): Iclusig (Ponatinib): Drug Safety Communication - Increased Reports Of Serious Blood Clots In Arteries And Veins. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Silver Spring, MD. 2013.

Comunicato stampa dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europa dei Medicinali (EMA), relativamente al rafforzamento delle restrizioni d’uso del valproato nelle donne gravide o in età fertile.

In data 10/10/2014, AIFA, in accordo con l'EMA, ha emanato una nota informativa in cui si sottolinea la necessità di rafforzare le restrizioni d'uso dei farmaci contenenti valproato nelle donne a causa dell'elevato rischio di teratogenicità. La nota informativa è stata emanata in accordo con le valutazioni espresse dal Comitato di Valutazione del Rischio per la Farmacovigilanza (PRAC), responsabile per la valutazione delle questioni di sicurezza relative ai medicinali per uso umano, a seguito di una revisione del rapporto rischio/beneficio dei medicinali contenenti valproato e delle sostanze ad esso correlate. Tali operazioni di rivalutazione sono iniziate nell'Ottobre 2013 su richiesa del Regno Unito ai sensi dell'Articolo 31 della Direttiva 2001/83/EC, a seguito della pubblicazione di nuovi dati sui rischi nei bambini esporti al valproato in utero.
Il valproato appartiene alla classe degli antiepilettici derivati degli acidi grassi; a tutt'oggi non è stato identificato un unico meccanismo d'azione di questo farmaco, ma sono state effettuate molteplici ipotesi relativamente al suo meccanismo d'azione. Si ipotizza che il valproato sia in grado di rafforzare la via GABAergica attraverso una debole inibizione dell'attività catalitica della GABA transaminasi, un enzima deputato alla metabolizzazione del dell'acido-amminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore inibitorio, determinando in tal modo un aumento delle sue concentrazioni nel sistema nervoso centrale. Un altro meccanismo d'azione ipotizzato per l'acido valproico è la sua capacità di favorire l'attività catalitica dell'enzima glutammatodecarbossilasi (GAD), deputato alla conversione del glutammato in GABA. Il valproato, secondo alcuni ricercatori, risulterebbe anche in grado di inibire la trasmissione eccitatoria del glutammato riducendo la conduttanza dei canali del sodio voltaggio-dipendenti e dei canali del calcio di tipo T (1-7). Il valproato ha diverse indicazioni quali il trattamento del disturbo bipolare e la profilassi degli attacchi emicranici (8). Il razionale per l'utilizzo nella prevenzione dell'emicrania si fonda sull'ipotesi che emicrania ed epilessia condividono alcuni meccanismi eziopatogenetici (9,10). Relativamente al rischio correlato all'uso in gravidanza del valproato, è emerso, sulla base dei risultati dall'utilizzo clinico del valproato ottenuti dalla pratica clinica e da studi clinici della durata di oltre 40 anni, che l'esposizione ad acido valproico per i bambini in utero potrebbe essere associata ad un aumentato rischio di sviluppare disturbi cognitivi e autismo. A riguardo due recenti warnings pubblicati dalla Food and Drug Administration (FDA) hanno enfatizzato la necessità di rivalutare il suo uso clinico durante la gravidanza. Da tali rivalutazioni è emersa la capacità dell'acido valproico, sia in modelli preclinici, sia nell'uomo, di influenzare lo sviluppo neurocognitivo, determinando deficit caratteriali, comportamenti ripetitivi e deficit della comunicazione (11).
Sulla base di questi risultati, Il PRAC ha raccomandato di non utilizzare il valproato per trattare l'epilessia o il disturbo bipolare in donne gravide o in età fertile a meno che altri trattamenti per le stesse indicazioni non siano risultati inefficaci o non tollerati. Le donne per cui il valproato rappresenta l'unica scelta terapeutica, devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e la terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nel trattare queste patologie. Il PRAC, a riguardo, ha inoltre effettuato ulteriori raccomandazioni:
• che le donne a cui è già stato prescritto il valproato non devono smettere di assumere il farmaco senza aver prima consultato il proprio medico;
• che le donne non devono utilizzare il farmaco come terapia preventiva dell'emicrania durante la gravidanza;
• che la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare la terapia dell'emicrania e che le donne in età fertile in trattamento con valproato per prevenzione dell'emicrania devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci;
• che i medici che prescrivono valproato forniscano alle donne informazioni utili ad assicurare la completa comprensione dei rischi associati al loro utilizzo in modo da garantire che il trattamento sia accettato sulla base di una scelta cosciente.
Poiché i farmaci contenenti il valproato e le sostanze ad esso correlate sono tutti stati approvati a livello nazionale, le raccomandazioni saranno inviate al Gruppo di Coordinamento per le Procedure Decentralizzate e di Mutuo Riconoscimento - Medicinali ad uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva. Il CMDh è un organismo regolatorio che rappresenta gli Stati Membri della Comunità Europea ed è responsabile di assicurare standard di sicurezza armonizzati per quelli autorizzati mediante procedure nazionali in tutta l'UE. Se la posizione del CMDh sarà approvata all'unanimità, sarà direttamente implementata in tutti gli Stati Membri dove i farmaci sono autorizzati. Qualora invece venisse approvata a maggioranza, la posizione del CMDh sarà inviata alla Commissione Europea allo scopo di adottare una decisione legalmente condivisa a livello dell'EU.

Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia
1. Johannessen CU. Mechanisms of action of valproate: a commentatory. Neurochem Int. 2000;37:103-10.
2. Davis R, Peters DH, McTavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs. 1994;47:332-72.
3. Löscher W. Valproate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanisms of action. Prog Neurobiol. 1999;58:31-59.
4. Löscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs. 2002;16:669-94.
5. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic Acid. Drugs Aging. 2003;20:141-52.
6. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 2002;16:695-714.
7. Bruni J, Wilder BJ. Valproic acid. Review of a new antiepileptic drug. Arch Neurol. 1979;36:393-8.
8. McElroy SL, Keck PE Jr, Pope HG Jr, Hudson JI. Valproate in the treatment of bipolar disorder: literature review and clinical guidelines. J Clin Psychopharmacol. 1992;12:42S-52S.
9. Cutrer FM. Antiepileptic drugs: how they work in headache. Headache. 2001;41:S3-10.
10. Post RM, Silberstein SD. Shared mechanisms in affective illness, epilepsy, and migraine. Neurology. 1994;44:S37-47.
11. Roullet FI, Lai JK, Foster JA. In utero exposure to valproic acid and autism-a current review of clinical and animal studies. Neurotoxicol Teratol. 2013;36:47-56.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) al fine di minimizzare il rischio cardiovascolare correlato all’assunzione di aceclofenac.

In data 26/09/2014, l’AIFA, in accordo con l’EMA(Agenzia Europea dei Medicinali), ha emanato una nota informativa in merito alle raccomandazioni d’uso di aceclofenac, un antinfiammatorio non steroideo (NSAID) non selettivo, appartenente al gruppo delle sostanze arilacetiche e indicato per il trattamento sintomatico del dolore infiammatorio nell’osteoartrite, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Il meccanismo d’azione di aceclofenac consiste essenzialmente nell’inibizione della sintesi delle prostaglandine, per azione sull’enzima ciclo-ossigenasi. Il rischio cardiovascolare di aceclofenac è risultato simile a quello di diclofenac e degli inibitori selettivi della COX-2; a tal proposito è importante ricordare che l’aceclofenac è strutturalmente correlato al diclofenac e viene metabolizzato proprio in quest’ultimo. Sulla base di tale considerazione, essendo stato già valutato dal Comitato di Valutazione del Rischio per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA il rischio cardiovascolare del diclofenac, si è reso necessario aggiornare le informazioni presenti nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP)  di aceclofenac nelle sue formulazioni per somministrazione sistemica. 
Attualmente, è controindicato in pazienti con cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica, malattie cerebrovascolari e insufficienza cardiaca congestizia di grado II-IV (Classificazione New York Heart Association-NYHA).
Tali rischi sono stati riportati anche in letteratura, infatti, uno studio che ha preso in esame pazienti a rischio cardiovascolare basso e pazienti a rischio cardiovascolare alto, ha evidenziato che nel primo caso non è stata rilevata nessuna associazione tra l’assunzione del farmaco e l’infarto miocardico acuto, mentre, nel secondo caso l’associazione è risultata essere moderata [1].  Anche in Francia sono stati analizzati otto FANS diversi e le relative reazioni avverse associate al loro utilizzo.Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) più gravi riportate sono state di tipo cutaneo, gastrointestinale, epatico, renale e cardiovascolare. [2]
I rischi cardiovascolari associati all’utilizzo dell’aceclofenac aumentano con l’aumentare della dose e della durata d’esposizione; pertanto, in questi pazienti deve essere adottato il più breve periodo di  trattamento possibile e la dose giornaliera più bassa.
Tra le altre raccomandazioni, troviamo, inoltre, che il trattamento con aceclofenac deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado I (Classificazione New York Heart Association-NYHA), fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari o una storia di emorragie cerebrovascolari.

Siti di riferimento:                                      
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia:

1.de Abajo FJ, Gil MJ, García Poza P, Bryant V, Oliva B, Timoner J, García-Rodríguez LA. “Risk of nonfatal acute myocardial infarction associated with non-steroidal antiinflammatory drugs, non-narcotic analgesics and other drugs used in osteoarthritis: a nested case-control study”. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014.

2. Lapeyre-Mestre M, Grolleau S, Montastruc JL; Association Française des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). “Adverse drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports from the French pharmacovigilance database 2002-2006”. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27:223-30.