Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla revisione dei medicinali contenenti testosterone.

In data 21/11/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato un comunicato relativo la revisione del profilo rischio/beneficio dei farmaci a base di testosterone.
Il testosterone è un ormone steroideo, responsabile dello sviluppo e del mantenimento delle funzioni riproduttive e dei caratteri sessuali secondari, con un buon profilo di tollerabilità (le reazioni avverse più comuni sono quelle a carico del sito di iniezione, tosse e/o dispnea). È indicato per il trattamento dell’ipogonadismo maschile, allo scopo di compensare il deficit ormonale e normalizzare lo sviluppo e la funzione riproduttiva. L’ipogonadismo è una patologia caratterizzata da un’insufficiente produzione di ormoni, con conseguente deficit di testosterone e alterazioni dello sviluppo e della funzionalità sessuale; possibili segni e sintomi includono sviluppo sessuale incompleto, libido attenuata, infertilità, sensazione generale di malessere associata a depressione, lieve anemia, riduzione della massa e forza muscolare e aumento del grasso corporeo.

L’analisi dei dati provenienti da recenti studi ha evidenziato, in pazienti trattati con testosterone, un aumento di eventi avversi cardiaci, in particolare infarto del miocardio; a seguito di ciò, è stata avviata dal Comitato di Valutazione per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA una rivalutazione del rapporto rischio/beneficio di tali medicinali.

La revisione si è basata prevalentemente su dati provenienti da studi clinici, studi osservazionali, meta-analisi e studi post-marketing. I dati ottenuti da tali analisi sono risultati spesso contrastanti; nello specifico, alcuni studi di coorte condotti su pazienti con pre-esistenti patologie cardiache hanno mostrato un aumento del rischio di infarto del miocardio durante il trattamento con testosterone; d’altra parte, altri studi clinici non hanno fornito un’evidenza significativa che potesse supportare una possibile associazione tra testosterone e l’aumento di eventi cardiovascolari (1-7). Infine, dai dati di uno studio osservazionale multinazionale, basato sul registro RHYME, che ha valutato la tollerabilità del testosterone somministrato per un periodo > 2 anni, è emerso che gli eventi cardiovascolari non si verificavano con una frequenza superiore a quella prevista.

Sembra, pertanto, dalle evidenze scientifiche valutate, che non vi sia una significativa correlazione tra la comparsa degli eventi in oggetto e il trattamento con testosterone. È noto, dalla letteratura scientifica, che le patologie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nel mondo occidentale, soprattutto nella popolazione maschile; sebbene per molti anni tale incidenza sia stata erroneamente attribuita agli effetti negativi esercitati dal testosterone, oggi numerose evidenze scientifiche suggeriscono, al contrario, effetti cardio-protettivi del testosterone. In ultimo, non va trascurato il ruolo che alcune patologie e fattori predisponenti, come l’età, rivestono nell’insorgenza di patologie cardiache (8).

Alla luce dei dati ottenuti dalla letteratura scientifica, il Gruppo di Coordinamento per le procedure di Mutuo Riconoscimento e Decentrate per i medicinali ad uso umano (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human,  CMDh), organismo regolatorio che rappresenta gli Stati Membri dell'UE, ha stabilito all'unanimità che non vi è alcuna evidenza consistente di un aumento di problemi cardiaci quando si assumono farmaci contenenti testosterone. Al fine di garantire la tutela dei pazienti, la sicurezza cardiovascolare di tali farmaci continuerà ad essere monitorata e i risultati degli studi in corso, una volta disponibili, saranno attentamente valutati.

Infine, allo scopo di rendere chiare agli operatori sanitari le disposizioni emanate dal CMDh e dal PRAC, l’AIFA ha riportato le seguenti raccomandazioni:

$1-          la terapia sostitutiva con testosterone deve essere somministrata solo quando la carenza di ormone è stata confermata da caratteristiche cliniche e test biochimici;

$1-          nei pazienti affetti da grave compromissione cardiaca, epatica o renale o da cardiopatia ischemica, il trattamento con testosterone può causare gravi complicanze caratterizzate da edema con o senza insufficienza cardiaca congestizia;

$1-          si consiglia cautela nei pazienti con ipertensione pre-esistente, dal momento che il testosterone può causare un aumento della pressione arteriosa.

Bibliografia:

1. Finkle WD et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One 2014; 9: e85805.

2. Vigen Ret al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 2013; 310: 1829-36.

3. Xu L et al. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC Med 2013; 11: 108.

4. Baillargeon J et al. Risk of myocardial infarction in older men receiving testosterone therapy. Ann Pharmacother 2014; 48: 1138-44.

5. Corona G et al. Cardiovascular risk associated with testosterone boosting medications: a systematic review and metaanalysis. Expert Opin Drug Safety 2014; 13: 1327-51.

6. Tan R et al. Testosterone therapy is not associated with higher risk of myocardial infarction or stroke: the low T experience. Abstract Book of the 2014 Annual Meeting of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), p. 238, abstract #1353.

7. Hildreth KL et al. Effects of testosterone and progressive resistance exercise in healthy, highly functioning older men with low-normal testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1891-1900.

8. Tirabassi G et al. Testosterone and cardiovascular risk. Intern Emerg Med. 2013;8Suppl 1:S65-9.

Siti di riferimento:           
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Testosterone_summary_of_PRAC_recommendation_

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sul rischio di dermatite esfoliativa ed esfoliazione della pelle in seguito al trattamento con Stelara® (ustekinumab).

In data 21/11/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato un comunicato sul rischio di dermatite esfoliativa in seguito al trattamento con Stelara^®. Ustekinumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1κ che lega con specificità la proteina p40, subunità condivisa dalle interluchine (IL)-12 e 23. Ustekinumab inibisce l’attività biologica dell’IL-12 e IL-23, impedendo il legame di p40 con il recettore IL-12R1 espresso sulla superficie delle cellule immunitarie. Ustekinumab non può legarsi a IL-12 o a IL-23 che sono già legate al proprio recettore cellulare, quindi, non contribuisce alla citotossicità complemento-mediata o anticorpo-mediata delle cellule. IL-12 e IL-23 sono citochine eterodimeriche secrete da cellule attivate presentanti l’antigene, come macrofagi e cellule dendritiche, che partecipano alla risposta immune; l’IL-12 stimola le cellule natural killer (NK) e la differenziazione dei linfociti T CD4+ verso il fenotipo T helper 1 (Th1), mentre l’IL-23 induce il pathway dei linfociti T helper 17 (Th17). Un’alterata regolazione dell’attività dell’IL-12 e IL-23 è stata associata a patologie immuno-mediate, come la psoriasi e l’artrite psoriasica. Ustekinumab è, infatti, indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a grave, in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni, o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluso il trattamento con ciclosporina, metotrexato (MTX) o psolareni + UV-A (PUVA). In letteratura, gli eventi avversi associati al trattamento con ustekinumab sono: reazioni al sito d’iniezione, infezioni, nasofaringite, mal di testa, artralgia, neoplasia ed eventi cardiovascolari. Nel post-marketing, invece, sono stati segnalati diversi casi di dermatite esfoliativa ed esfoliazione della cute in pazienti affetti da psoriasi in trattamento con ustekinumab. Alcuni di questi casi segnalati sono risultati gravi e hanno comportato l’ospedalizzazione del paziente; pertanto, l’AIFA ha ritenuto opportuno comunicare agli operatori sanitari l’aggiornamento della sezione “avvertenze e precauzioni d’impiego” ed “effetti indesiderati” del Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP) del farmaco Stelara^®. A tal proposito, l’AIFA ha raccomandato di prestare particolare attenzione all’insorgenza dei sintomi di dermatite esfoliativa in pazienti in trattamento con ustekinumab, in quanto potenzialmente indistinguibili dai sintomi della psoriasi eritrodermica, forma evolutiva della psoriasi a placche; ha raccomandato, inoltre, di sospendere immediatamente il trattamento e iniziare una terapia appropriata in caso d’insorgenza di questi sintomi.

Bibliografia:
Rustin MH. Long-term safety of biologics in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: review of current data. Br J Dermatol. 2012;167:3-11.

Siti di riferimento:    
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Il Gruppo di Coordinamento per le Procedure Decentralizzate e di Mutuo Riconoscimento - Medicinali ad uso umano (CMDh) concorda con il rafforzamento delle restrizioni all’uso del valproato nelle donne gravide o in età fertile

In data 10/10/2014, come pubblicato sul nostro sito, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha divulgato un comunicato stampa relativo al rafforzamento delle restrizioni d’uso del valproato nelle donne gravide o in età fertile. Il valproato appartiene alla classe degli antiepilettici derivati degli acidi grassi; a tutt'oggi non è stato identificato un unico meccanismo d'azione di questo farmaco, ma sono state effettuate molteplici ipotesi relativamente al suo meccanismo d'azione. Si ipotizza che il valproato sia in grado di rafforzare la via GABAergica attraverso una debole inibizione dell'attività catalitica della GABA transaminasi, un enzima deputato alla metabolizzazione del GABA, un neurotrasmettitore inibitorio, determinando in tal modo un aumento delle sue concentrazioni nel sistema nervoso centrale. Un altro meccanismo d'azione ipotizzato per l'acido valproico è la sua capacità di favorire l'attività catalitica dell'enzima glutammatodecarbossilasi (GAD), deputato alla conversione del glutammato in GABA. Il valproato, secondo alcuni ricercatori, risulterebbe anche in grado di inibire la trasmissione eccitatoria del glutammato riducendo la conduttanza dei canali del sodio voltaggio-dipendenti e dei canali del calcio di tipo T (1-7). La revisione del valproato fa seguito alla pubblicazione di nuovi dati sui rischi di malformazioni in fase di sviluppo nei bambini esposti al valproato durante il periodo gestazionale. Tale revisione è stata effettuata in un primo momento dal Comitato di Valutazione del Rischio per la Farmacovigilanza (PRAC) che ha inviato le proprie raccomandazioni al CMDh che ha adottato una posizione definitiva. Infatti, il CMDh, organismo regolatorio che rappresenta gli Stati Membri dell’Unione Europea, ha reso noto che concorda con il rafforzamento delle raccomandazioni sull’uso dei farmaci a base di valproato a causa del rischio di malformazioni nei bambini esposti al valproato nel periodo gestazionale. Ai medici dell’Unione Europea è stato attualmente consigliato di non prescrivere il valproato per trattare l’epilessia o il disturbo bipolare nelle donne in età fertile a meno che altri trattamenti non siano risultati inefficaci o non tollerati. Le donne per cui il valproato rappresenta l’unica scelta terapeutica devono essere esortate ad utilizzare metodi contraccettivi efficaci e la terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto nel trattare queste condizioni. Si precisa che le donne già in trattamento non devono smettere di assumere il farmaco senza prima consultare il proprio medico. Tali raccomandazioni fanno seguito a una revisione di studi che hanno dimostrato l’esistenza del rischio fino al 30-40% di alterazioni nello sviluppo in bambini di età prescolare esposti al valproato in utero, incluso ritardo nell’attività motoria e nel linguaggio, problemi di memoria e ridotta abilità intellettiva. Inoltre, è noto che i bambini esposti al valproato durante il periodo gestazionale, presentano un aumentato rischio di sviluppare disturbi caratteristici dell’autismo nell’infanzia. D’altra parte, ci sono dati limitati che suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero possano avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi di disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) (8). Questi problemi si sommano ai ben noti effetti teratogeni del valproato quali difetti del tubo neurale e palatoschisi (9, 10). Sulla base di tali evidenze, l’EMA raccomanda ai medici di assicurarsi che le loro pazienti siano adeguatamente informate sul rischio legato all’assunzione di valproato durante la gravidanza e sottolinea quindi la necessità di rivalutare periodicamente il trattamento nelle donne in età fertile, nonché riesaminare il rapporto rischio/beneficio dei farmaci a base di valproato in tutte le donne in età fertile.

Bibliografia

1. Johannessen CU. Mechanisms of action of valproate: a commentatory. Neurochem Int. 2000;37:103-10.

2. Davis R, Peters DH, McTavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs. 1994;47:332-72.

3. Löscher W. Valproate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanisms of action. Prog Neurobiol. 1999;58:31-59.

4. Löscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs. 2002;16:669-94.

5. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic Acid. Drugs Aging. 2003;20:141-52.

6. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 2002;16:695-714.

7. Bruni J, Wilder BJ. Valproic acid. Review of a new antiepileptic drug. Arch Neurol. 1979;36:393-8.

8. Christensen J. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013 Apr 24;309:1696-703.

9. Roullet FI, Lai JK, Foster JA. In utero exposure to valproic acid and autism-a current review of clinical and animal studies. Neurotoxicol Teratol. 2013;36:47-56.

10. Kulza M et al. Valproic acid concentration in the blood serum of pregnant women and umbilical cord blood in relation to the condition of the newborn--case studies. Przegl Lek. 2013;70:842-47.

Siti di riferimento:

http://www.ema.europa.eu/ema

http://www.farmacovigilanza.unina2.it

Nota informativa dell’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) circa la carenza temporanea di Xofigo® (radio RA 223 dicloruro).

In data 30 Ottobre 2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e con la casa farmaceutica Bayer Pharma AG, ha emanato una nota informativa importante per comunicare informazioni circa la sospensione provvisoria della distribuzione del medicinale Xofigo^®. Il medicinale in questione è un agente terapeutico che emette particelle alfa. Il suo principio attivo, radio–223 (sotto forma di radio–223 dicloruro), mima il calcio e si lega selettivamente all’osso, in particolare alle aree interessate da metastasi ossee, mediante la formazione di complessi con i cristalli di idrossiapatite. L’elevata quantità di energia emessa da parte degli emettitori alfa induce un’alta frequenza di rotture della doppia elica del DNA delle cellule tumorali adiacenti, con conseguente effetto citotossico. Il farmaco è utilizzato nel trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note (1). Recentemente, sono stati prodotti lotti di Xofigo^® che non hanno superato i controlli di qualità routinari in quanto nella preparazione è stata riscontrata la presenza di piccole particelle fibrose. In seguito a ciò il medicinale non è stato immesso in commercio e ciò ha causato la carenza temporanea di tale prodotto. Per ovviare alla temporanea mancanza, si consiglia  ai medici curanti di ricorrere a terapie alternative e valutare il rapporto rischio beneficio, sia nel caso si rimandi la somministrazione del farmaco, sia se il farmaco venga sostituito con un altro. In merito a ciò, la Bayer ha esaminato i dati disponibili dello studio di Faese III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) relativamente ai pazienti che hanno posticipato la somministrazione di radio-223. Dall’ analisi dello studio è emerso che il 30% (N= 168/600) dei pazienti che ha subito un ritardo nell’ assunzione del radio-223, rispetto ai pazienti che non hanno sospeso il farmaco, non ha evidenziato differenze significative in termini di sopravvivenza globale. Infatti, la sopravvivenza mediana è stata di 14,6 mesi per i pazienti che hanno posticipato il trattamento rispetto ai 15,3 mesi nei pazienti che non hanno sospeso il trattamento. Tuttavia, tali dati vanno interpretati con cautela dal momento che si basano su analisi non pianificate (2). Per gli operatori sanitari coinvolti nella preparazione e nella somministrazione di Xofigo^®sono state divulgate le seguenti informazioni:

$11-     è stata concordata una procedura temporanea di rilascio dei lotti con controlli aggiuntivi del prodotto per renderlo disponibile il più velocemente possibile;

$12-     la priorità nella distribuzione sarà data ai pazienti che già risultano in trattamento;

$13-     Il farmaco deve essere filtrato prima di essere somministrato e tale procedura va effettuata nel reparto di medicina nucleare della struttura ospedaliera. I filtri da utilizzare per la somministrazione delle dosi sono forniti dalla stessa Bayer;

$14-      In concomitanza con i tempi di distribuzione, la Bayer informerà gli operatori sanitari, affinchè  possa essere ripreso il trattamento con il farmaco in questione.

Siti di riferimento:

http://www.ema.europa.eu

Bibliografia

$    1. Nilsson S. Alpha-emitter radium-223 in the management of solid tumors: current status and future directions. Am Soc. Clin Oncol Educ Book. 2014:e132-9.

      2. 1.5-Year post-treatment follow-up of radium-223 dichloride (Ra-223) in patients with castration-resistant prostate . Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12:9-10.