I trattamenti sperimentali per Ebola sono ancora in una fase iniziale di sviluppo

Durante la 16^a Conferenza Internazionale delle Autorità Regolatorie dei Medicinali dell’OMS (ICDRA), che si è svolta a Rio De Janeiro dal 24 al 29 agosto 2014, i membri della Coalizione Internazionale delle Autorità Regolatorie dei Medicinali (ICMRA) hanno messo a disposizione le loro competenze per identificare e definire soluzioni regolatorie riguardo l’accesso ai trattamenti d’emergenza, i problemi di produzione e la raccolta sistematica dei dati di sicurezza ed efficacia dei trattamenti sperimentali per l’Ebola. Infatti, come comunicato ad ottobre sul nostro sito, il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha avviato una revisione delle informazioni disponibili sui trattamenti per l’Ebola in fase di sviluppo, poiché  le autorità sanitarie e i medici necessitano di informazioni indipendenti sui trattamenti sperimentali. La revisione non ha riguardato i vaccini e i trattamenti che non riguardano direttamente il virus Ebola. Tale revisione è stata pianificata per accelerare lo sviluppo e l’accesso ai trattamenti sperimentali per i pazienti durante l’attuale epidemia e per contribuire all’ottenimento di farmaci sicuri ed efficaci alle autorità sanitarie dei paesi colpiti da Ebola da poter utilizzare efficacemente per le future epidemie. L'EMA ha quindi istituito un gruppo di esperti europei dotati di conoscenza specifica nel campo di vaccini, delle malattie infettive e della sperimentazione clinica e ha contattato le aziende impegnate nello sviluppo di potenziali trattamenti farmacologici. Il primo interim report include informazioni su sette medicinali sperimentali rivolti al trattamento di pazienti infettati dal virus Ebola:

• BCX4430 (Biocryst);

• Brincidofovir (Chimerix);

• Favipiravir (FujIlifilm Corporation/Toyama);

• TKM-100802 (Tekmira);

• AVI-7537 (Sarepta);

• ZMapp (Leafbio Inc.);

• Anti-Ebola F(ab’)2 (Fab’entech)

La quantità di dati disponibili per i sette trattamenti è molto variabile. Per alcuni composti non ci sono dati disponibili derivati dall’uso clinico. Un modesto numero di trattamenti è stato somministrato a pazienti durante l’attuale epidemia di Ebola come uso compassionevole. Infine, ci sono anche alcuni medicinali inclusi nella revisione che sono già stati studiati nell’uomo, ma per il trattamento di altre malattie di origine virale. Dal risultato dell’interim report pubblicato dall’EMA, che sta continuando a revisionare tutti i trattamenti per Ebola attualmente in sviluppo, è quindi emerso che, attualmente, non ci sono evidenze sufficienti a trarre conclusioni su sicurezza ed efficacia per ciascuna terapia sperimentale per la malattia causata dal Virus Ebola quando utilizzata in pazienti affetti da tale virus. Infatti, come affermato da Marco Cavaleri, Capo del Dipartimento Anti-infettivi e Vaccini all’EMA, i trattamenti per i pazienti infettati dal virus Ebola sono ancora in fase iniziale di sviluppo. Tuttavia, come precedentemente detto, ogni altra informazione che si renderà disponibile sarà aggiunta alla revisione per fornire la più dettagliata possibile informazione sui medicinali per Ebola.

Siti di riferimento:

$1·        http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/12/news_detail_002235.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

$1·        http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/l%E2%80%99ema-pubblica-il-primo-interim-report-sui-trattamenti-ebola-fase-di-sviluppo

$1·        http://www.epicentro.iss.it/problemi/ebola/ebola.asp

$1·        http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/revisione_ebola-IT.pdf

$1·    http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=1759

Comunicato stampa della Food and Drug Administration (FDA) in merito a nuove informazioni di sicurezza riguardanti l’uso di farmaci e prodotti biologici durante la gravidanza e l’allattamento.

In data 03/12/2014, l’FDA ha emanato una nota informativa in merito a nuove informazioni di sicurezza riguardanti l’uso di farmacie prodotti biologici durante la gravidanza e l’allattamento da riportare in etichetta. È stato stimato, infatti, che negli Stati Uniti d’America ogni anno le donne in gravidanza assumono in media dai 3 ai 5 farmaci. Bisogna considerare, inoltre, che le donne che presentano condizioni mediche pre-esistenti, quali l'asma o l’ipertensione arteriosa, hanno necessariamente bisogno di continuare a utilizzare farmaci anche durante la gravidanza o l'allattamento. Inoltre, molte donne in gravidanza fanno spesso uso di farmaci Over the counter (OTC), alcuni dei quali hanno dimostrato influenzare negativamente lo sviluppo fetale; si è stimato, infatti, che il 10% o più dei difetti alla nascita è correlato all’esposizione materna a un farmaco. A tal proposito, con lo scopo di descrivere più facilmente i reali rischi a cui possono andare incontro le donne gravide, la FDA ha deciso di sostituire l’attuale classificazione in lettere sui rischi dei farmaci utilizzati in gravidanza (A, B, C, D e X) con una nuova classificazione costituita da tre sottosezioni. La decisione di prescrivere o meno un farmaco in gravidanza o durante l'allattamento è individuale e coinvolge considerazioni sul rapporto rischio-beneficio riguardanti la madre, il feto e il neonato. Il precedente sistema di classificazione in lettere è stato definito da Sandra Kweder, vice direttore dell'Ufficio per la valutazione e la ricerca dei nuovi farmaci, come un sistema troppo semplice che non dà una reale stima del rischio di un farmaco; il nuovo sistema di classificazione, invece, permetterà di riportare all’interno dell’etichetta di un farmaco maggiori informazioni sui potenziali benefici e rischi per la madre, il feto e il neonato. Le tre sottosezioni della nuova classificazione saranno riportate sull’etichetta con i seguenti titoli: “Gravidanza”, “Allattamento” e “Potenziale riproduttivo di uomini e donne”. Tali sottosezioni dovranno fornire un riassunto dettagliato sui rischi relativi all’uso dei farmaci durante la gravidanza e l’allattamento, una discussione sui dati riportati nel riassunto e tutte le informazioni utili agli operatori sanitari per prendere decisioni sulla prescrizione di tali farmaci in donne gravide o che allattano. Le informazioni contenute nelle tre sottosezione sono riportate di seguito:

$1·        la sottosezione “Gravidanza” fornirà informazioni relative all’uso di farmaci in donne gravide, con particolare attenzione al dosaggio e ai potenziali rischi correlati allo sviluppo del feto. Verranno riportati, inoltre, tutti i dati provenienti dai registri di donne in gravidanza in trattamento farmacologico;

$1·        la sottosezione “Allattamento” fornirà informazioni circa l’uso di farmaci durante l’allattamento, con particolare attenzione alle informazioni relative alla quantità di farmaco presente nel latte materno e i potenziali effetti sul neonato;

$1·        la sottosezione “Potenziale riproduttivo di uomini e donne” includerà informazioni, a seconda del farmaco, sui test di gravidanza, contraccezione e infertilità. Queste informazioni erano già presenti in etichetta, ma non in un’apposita sottosezione.

Alle sottosezioni “Gravidanza” e “Allattamento” saranno aggiunte, inoltre, tre sottovoci: “Riepilogo rischio”, “Considerazioni cliniche” e “Dati”. Queste sottovoci forniranno informazioni più dettagliate riguardo, ad esempio, i dati umani o animali sull’uso dei farmaci e di specifiche reazioni avverse in donne in gravidanza o in allattamento. Tali modifiche sono iniziate da parte del FDA con il “Physician Labeling Rule” e hanno messo in evidenza molte delle disposizioni contenute nella proposta di legge emessa nel maggio 2008 che entrerà in vigore dal 30 giugno 2015. Dopo l’entrata in vigore, le modifiche all’etichetta saranno apportate immediatamente per i farmaci di nuova approvazione, mentre per i farmaci già approvati saranno introdotte gradualmente. L'FDA pubblicherà, inoltre, alcune linee guida per aiutare i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio a individuare i nuovi requisiti da riportare obbligatoriamente in etichetta. In tali linee guida saranno incluse descrizioni dettagliate di come l’etichetta dovrà essere strutturata, sottolineando in particolare il tipo d’informazione che dovrà essere inclusa per ogni voce.

Bibliografia:
Das BP, Joshi M, Pant CR. An overview of over the counter drugs in pregnancy and lactation. Kathmandu Univ Med J. 2006;4:545-51.
Siti di riferimento:
www.fda.gov

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) relativamente al rischio di insorgenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) correlata all’uso di Tecfidera® (dimetilfumarato) nel trattamento della sclerosi multipla.

In data 03/12/2014, AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa contenente nuovi importanti informazioni di sicurezza riguardanti un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) insorto in Ottobre 2014 in un paziente arruolato nel trial clinico ENDORSE che è stato trattato con Tecfidera^® (dimetilfumarato) per circa 4 anni. In particolare, durante il trattamento con Tecfidera^®, il paziente ha inizialmente sviluppato linfocitopenia severa e prolungata, durata oltre 3 anni, a cui è seguita l’insorgenza di PML (la linfocitopenia prolungata può essere associata a un maggiore rischio di PML). La PML è una rara e grave infezione cerebrale causata dal poliomavirus JC. Questo virus è comunemente presente nella popolazione generale ma causa PML solo se il sistema immunitario è stato indebolito. La PML si manifesta come malattia demielinizzante con sintomi simili alla sclerosi multipla. Tecfidera^® è un farmaco indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Il meccanismo d’azione con cui il dimetilfumarato esercita gli effetti terapeutici non è pienamente compreso. Gli studi preclinici indicano che le risposte farmacodinamiche del dimetilfumarato sono attribuibili all’attivazione della via di trascrizione del fattore nucleare Nrf2 (fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato), determinando upregulation dei geni antiossidanti Nrf2-dipendenti (ad es. NAD(P)H deidrogenasi, chinone 1; [NQO1]). In corso di trattamento con Tecfidera^® gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono stati rossore (flushing), disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale, dolore addominale superiore). Tali eventi avversi tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento. Altri eventi avversi comunemente riscontrati in corso di trattamento sono linfocitopenia, leucopenia, sensazione di bruciore, vampate di calore, prurito, proteinuria, albuminuria, aumento delle ALT e riduzione della conta dei leucociti. Non è riportata invece, in scheda tecnica, l’insorgenza di PML. Da una ricerca in letteratura è emerso, invece, la possibile insorgenza di PML in corso di trattamento con dimetilfumarato [1-4]. A riguardo, Biogen Idec, la ditta produttrice del farmaco, sta attualmente valutando le evidenze disponibili e lavorerà con l’EMA per apportare le appropriate modifiche alle informazioni per la prescrizione, comprendenti ulteriori indicazioni sulla gestione della linfocitopenia severa e prolungata e del rischio di PML. Tenuto conto del potenziale rischio associato al trattamento con Tecfidera^®, l’azienda ha ritenuto necessario, in accordo con AIFA, effettuare le seguenti comunicazioni:

$1·        nell’ottobre 2014 è stato segnalato un caso fatale di PML; si tratta del primo caso associato a Tecfidera^® ed è necessario informare i pazienti del rischio di questa grave patologia;

$1·        la linfocitopenia è una reazione avversa nota di Tecfidera^® e i pazienti in trattamento devono essere monitorati regolarmente con una valutazione dell’emocromo con formula leucocitaria effettuato regolarmente e a intervalli ravvicinati;

$1·        i pazienti che ricevono Tecfidera^® e sviluppano linfocitopenia devono essere sottoposti a stretto e frequente monitoraggio per rilevare i segni e i sintomi della disfunzione neurologica;

$1·        quando si sospetta la PML, il trattamento con Tecfidera^® deve essere interrotto immediatamente;

$1·        agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta associata all’uso di Tecfidera^® in conformità con i requisiti nazionali tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Siti di riferimento

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

[1] Riassunto Delle Caratteristiche Del Prodotto - Tecfidera^®.
[2] Wingerchuk DM, Carter JL. Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies. Mayo Clin Proc. 2014;89:225-40. 
[3] Zaheer F, Berger JR. Treatment-related progressive multifocal leukoencephalopathy: current understanding and future steps. Ther Adv Drug Saf. 2012;3:227-39.     
[4] Ruggieri S, Tortorella C, Gasperini C. Pharmacology and clinical efficacy of dimethyl fumarate (BG-12) for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Ther Clin Risk Manag. 2014;10:229-39.

Comunicato dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di comparsa di sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) in seguito a trattamento con Minocin® (minociclina).

In data 02/12/2014, l’AIFA, in accordo con TEOFARMA s.r.l., ha emanato un comunicato relativo al rischio di comparsa di sindrome DRESS in seguito al trattamento con minociclina, in particolare in pazienti con fototipo elevato. Tale comunicato segue l’analisi dei dati di una recente revisione di Lebrun-Vignes, che ha analizzato le segnalazioni di sospette reazioni avverse inserite nel database di farmacovigilanza francese dal 1985 al 2007 e che ha rivelato la comparsa di 41 casi di sindrome DRESS in pazienti in trattamento con minociclina. Nella maggior parte dei casi, la minociclina era stata utilizzata per trattamenti prolungati (14–60 giorni, in particolare nel trattamento dell’acne) e in pazienti di origine africana o con fototipo V o VI. Si ritiene che la maggiore prevalenza di comparsa di tale sindrome in pazienti con fototipo elevato possa essere attribuita alla maggiore presenza di melanina in tali sottopopolazioni, che comporta la formazione di complessi melanina-minociclina e, dunque, un maggiore accumulo di farmaco con aumento del rischio di comparsa di DRESS.

Il Minocin^® è un antibiotico appartenente alla classe delle tetracicline, indicato principalmente nel trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi gram-positivi e gram-negativi: infezioni delle vie respiratorie, genito-urinarie, della cute e dei tessuti molli (incluso il trattamento dell’acne di tipo cistico e pustoloso), dell’orecchio, del naso, della gola e dell’occhio.

Studi clinici, come quello di Fleischer et al., hanno valutato il profilo rischio/beneficio della minociclina idrocloride (1 mg/kg/die) vs placebo in pazienti con acne vulgaris; i risultati ottenuti hanno dimostrato che il farmaco è superiore al placebo nel ridurre le lesioni infiammatorie (P < 0,001) (1). Nella revisione di Kircik LH., invece, la minociclina (100 mg/die per 4-12 settimane) e la doxiciclina (100-150 mg/die per 4-12 settimane) hanno mostrato uguale efficacia nel trattamento dell’acne, sebbene con profili di tollerabilità differenti (2). L’efficacia della minociclina è stata confermata anche dai risultati dello studio multicentrico di Hayashi et al., che ha valutato l’efficacia di minociclina, faropenem e roxitromicina nel trattamento dell’acne vulgaris. I tre farmaci hanno mostrato la stessa efficacia; le ADRs maggiormente riscontrate sono state la nausea per minociclina (4% dei pazienti) e la diarrea per faropenem (5,9%) (3).

In riferimento alla tollerabilità, dalla revisione già menzionata di Kircik LH., la minociclina è risultata associata maggiormente alla comparsa di reazioni avverse (vertigini, tinnito, reazioni autoimmuni e di ipersensibilità) rispetto alla doxiciclina, che, invece, ha determinato comparsa di eventi avversi per lo più gastrointestinali (2). In particolare, nell’ambito delle reazioni di ipersensibilità, è stata evidenziata la comparsa di sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) in seguito a trattamento dell’acne con minociclina. Tale reazione avversa è emersa anche dalla revisione di Lebrun-Vignes, che ha analizzato i dati provenienti dal database di farmacovigilanza francese relativi alle segnalazioni di sospette reazioni avverse inserite nel database dal 1985 al 2007, nonché da diversi case report (4-10). Nella maggioranza dei casi considerati, proprio come riportato dall’AIFA, la sindrome DRESS da minociclina è comparsa in seguito a un uso prolungato del farmaco (14–60 giorni) in pazienti di origine africana o con fototipo V o VI (carnagione bruno-olivastra e nera).

La sindrome DRESS, una grave reazione a farmaco che nel 10% dei casi può causare il decesso del paziente, fa riferimento a un quadro clinico caratterizzato da eruzione cutanea persistente con febbre, eosinofilia, linfadenopatia e danno d’organo (rene, cuore e fegato). In linea con quanto riportato dalla letteratura scientifica circa il periodo di latenza associato alla comparsa di DRESS (2-8 settimane dall’inizio della terapia con il farmaco sospetto), anche i casi di DRESS menzionati si riferiscono a somministrazioni di minociclina per periodi di tempo prolungati, solitamente non inferiori a 2 settimane. Tale dato potrebbe spiegare perché la sindrome DRESS si osserva con maggiore frequenza quando la minociclina è utilizzata per periodi di trattamento prolungati (es. trattamento dell’acne), rispetto a trattamenti di breve durata (es. trattamento delle infezioni batteriche, quali la sinusite batterica e l’infezione da Chlamydia trachomatis).

In conclusione, alla luce di quanto emerso, il trattamento farmacologico dell’acne vulgaris con minociclina può essere considerato sicuro in pazienti con basso fototipo e, se monitorate le condizioni cliniche, anche in pazienti con fototipo elevato.

Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di comparsa di DRESS associato a Minocin®, l’AIFA provvederà all’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e del foglietto

Illustrativo della specialità medicinale Minocin® con l’aggiunta delle seguenti informazioni:

$1·         tempi di trattamento per l’acne e per le infezioni batteriche;

$1·         inserimento della sindrome DRESS tra gli effetti indesiderati rari e della relativa maggiore incidenza nei soggetti con fototipo elevato (in particolare, di tipo V e VI);

$1·         inserimento, nell’ambito delle avvertenze e precauzioni d’uso, della sospensione del farmaco in caso di comparsa di segni e sintomi prodromici di DRESS;

$1·         inserimento, nell’ambito delle avvertenze e precauzioni d’uso, dell’attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con Minocin^®.

Bibliografia

1. Fleischer AB. Et al. Safety and efficacy of a new extended release formulation of minocycline. Cutis. 2006; 78:21-31.

2.Kircik LH et al. Doxycycline and minocycline for the management of acne: a review of efficacy and safety with emphasis on clinical implications. J Drugs Dermatol.2010; 9:1407-11.

3. Hayashi N. et al. Efficacy of oral antibiotics on acne vulagris and their effects on quality of life: a multicenter randomized controlled trial using minocycline, roxithromycin and faropenem. J Dermatol. 2011; 38:111-9.

4.Lebrun-Vignes B et al. Comparative analysis of adverse drug reactions to tetracyclines: results of a French national survey and review of the literature. Br J Dermatol. 2012; 166:1333-41.

5. Mailhol C. et al. Severe drug hypersensitivity reaction (DRESS syndrome) to docycycline. Ann Dermatol Venereol 2010; 137:40-3.

6. Favrolt N. et al. Severe drug rash with eosinophilia and systemic symptoms after treatment with minocycline. Rev Mal Respir. 2007; 24:892-5.

7. Majed Eshki et al. Twelve year Analysis of Severe Cases of drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. A cause of Unpredictable Multiorgan Failure. Arch Dermatol. 2009; 145:67-72.

8. Olivia Boccara et al. Association of hypogammaglobulinemia with DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Eur J Dermatol 2006; 16:666-8.

9. Shaughnessy KK et al. Minocycline induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome with persistent myocarditis. J Am Acad Dermatol. 2010; 62:315-8.

10. Jamie L. Taylor et al. Minocycline induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome myocarditis and multiple organ failure. ICU Director. 2012; 3:139-143.