SICUREZZA VACCINI: AIFA pubblica il Rapporto sulla sicurezza dei vaccini 2020

In data 14 marzo 2022, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato il Rapporto Vaccini 2020, nel quale sono descritte le attività di vaccinovigilanza post-marketing condotte in Italia dall’ Agenzia Italiana del Farmaco in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità e con il Gruppo di lavoro sull’analisi dei segnali dei vaccini, relative all’anno 2020. Dal rapporto sono esclusi i vaccini contro COVID-19, in quanto il primo vaccino è stato approvato il 21 dicembre 2020.

Nel periodo in esame, sono state somministrate circa 20 milioni di vaccini, circa 3 milioni in meno rispetto al 2019. Tale evidenza sembra essere correlata ad una maggiore difficoltà degli accessi alle vaccinazioni durante la pandemia. Allo stesso modo, è stato registrato nel 2020 un forte decremento delle segnalazioni rispetto agli ultimi anni. Infatti, su 20 milioni di dosi di tutte le tipologie di vaccino somministrate, sono state riportate nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) soltanto 5352 schede di segnalazione valutabili di sospetti eventi avversi successivi all’immunizzazione (Adverse Event Following Immunizations - AEFIs) di cui 1593 (30%) riferite ad eventi insorti in anni precedenti e 78 (1%) senza data di insorgenza. Il tasso di segnalazione, riferito alle sole schede valutabili riferite ad eventi insorti nel 2020, è risultato pari a 17,9 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate e pari a 606 ogni 1.000.000 abitanti. Inoltre, il tasso di segnalazione di reazioni gravi correlabili al vaccino è risultato pari a 1,9 per 100.000 dosi.

Considerando il totale delle segnalazioni, n. 3.205 (59,9%) sono di tipo spontaneo, mentre n. 2.133 (39,9%) sono emersi da studi di farmacovigilanza attiva promossa dalle Regioni in collaborazione con Aifa. Questo dato sottolinea, comunque, l’efficienza dei sistemi di farmacovigilanza.

Delle reazioni avverse segnalate, 4.511 sono state non gravi (84,3%), 4.835 gravi (15,6%), 6 di gravità non definita (0,1%). Le reazioni avverse osservate come più frequenti (> 1.000 eventi) erano attese e corrispondenti a febbre (rialzo temperatura corporea ≤39,5°), reazioni locali nel sito di inoculazione e reazioni cutanee generalizzate (comprese le reazioni a tipo rash cutaneo). Meno comuni (>500 e <1.000 eventi) sono risultate le reazioni avverse quali irritabilità, pianto inconsolabile (da intendersi come manifestazione dello stato di malessere del bambino) e iperpiressia (temperatura corporea ≥39,5°). Più raramente (sotto i 500 eventi complessivi) sono state osservate altre reazioni avverse note e attese come ipo-reattività, diarrea, nausea, vomito, dolore non altrimenti specificato, edema, cefalea, disturbi del sistema nervoso autonomo (reazioni vegetative come ipotensione, lipotimia, sudorazione, ecc.), astenia, orticaria e prurito, artralgia, inappetenza e convulsioni febbrili. Le altre reazioni avverse, più rare ma attese, come per esempio ipotonia o disturbi del sonno, si collocano sotto il valore dei 100 eventi.

Il 70% circa delle segnalazioni di eventi gravi è risultato a carattere transitorio con risoluzione completa dell’evento segnalato, mentre il 14% circa riportava un miglioramento al momento della segnalazione. L’esito non è stato riportato nel 6,5% delle schede. Una risoluzione con postumi è stata riportata nel 2% circa delle segnalazioni, sebbene l’attribuzione di tale esito sia risultata frequentemente erronea, riferendosi spesso a situazioni in cui sono state richieste ulteriori indagini.

Nello 0,2% delle segnalazioni l’esito riportato è stato il decesso, ma in nessuno dei casi infausti si è rivelato correlabile con la vaccinazione.

Inoltre, la maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dalla regione Puglia, la quale è risultata la Regione con il più alto tasso di segnalazione per 100.000 abitanti (46,8), seguita dal Friuli-Venezia Giulia (26,4) e dal Veneto (24,3). Nello specifico il vaccino con tasso di segnalazione (indipendente dal nesso di causalità) per dosi somministrate più alto è stato quello contro il meningococco B (117,6), seguito da quello anti-Rotavirus (49,7) e i vaccini contro morbillo-parotite-rosolia-varicella (48,2). Anti-papillomavirus (HPV) è risultato invece il vaccino con tasso di segnalazione (indipendente dal nesso di causalità) per dosi somministrate più basso, pari a 14,3.

Rispetto al 2019, quindi, si osserva per tutti i vaccini una flessione del tasso di somministrazioni verosimilmente attribuibile alla difficoltà di accesso durante la pandemia, riflettendosi, così, anche su un minor numero di segnalazioni.

Come si evince dal rapporto pubblicato da AIFA, però, tutte le sospette reazioni avverse osservate non hanno evidenziato eventi che possano modificare la valutazione del rapporto tra beneficio e rischio dei vaccini utilizzati.

Infine, i dati del 2020 confermano l’ottimo profilo di sicurezza dei vaccini; le reazioni avverse osservate sono note, quindi già riportate nei riassunti caratteristiche del prodotto e non sono stati osservati raggruppamenti, cluster temporali o geografici di segnalazioni riferibili a specifici lotti che abbiano fatto ipotizzare potenziali difetti di qualità del prodotto medicinale.

1. AIFA - Aifa pubblica il Rapporto Vaccini 2020 (Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-pubblica-il-rapporto-vaccini-2020)

MALATTIA RENALE CRONICA ASSOCIATA A DIABETE DI TIPO 2, VIA LIBERA IN EUROPA AL FINERENONE

Il 16/02/2022 l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinale Kerendia^® per il trattamento della malattia renale cronica (stadio 3 e 4 con albuminuria) associata a diabete di tipo 2 in pazienti adulti.

Nonostante le attuali terapie disponibili indicate dalle linee guida, molti pazienti affetti da malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease-CKD) associata a diabete di tipo 2 (DT2) sono a rischio di progressione della malattia e di eventi cardiovascolari. Il DT2 rappresenta la causa principale di malattia renale allo stadio finale con un impatto fortemente debilitante sulla vita dei pazienti.         
L’approvazione di Kerendia^® fornisce ai clinici un nuovo trattamento a protezione della funzionalità renale per questa popolazione di pazienti.

Kerendia^®,prodotto dall’azienda Bayer AG, è disponibile in compresse da 10 e 20 mg da assumere una volta al giorno. Il dosaggio da assumere dipende dalla funzionalità renale del paziente. Tale farmaco contiene come principio attivo il finerenone, un antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi (MR) non steroideo. Tale recettore viene attivato da aldosterone e cortisolo e modula la trascrizione genica. Kerendia^®, legando MR, blocca il reclutamento di co-attivatori trascrizionali coinvolti nell’espressione di mediatori proinfiammatori e profibrotici implicati nel danno strutturale permanente del rene.

L'approvazione del medicinale si basa infatti sui risultati di due principali studi di fase III: FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, per i quali sono stati rispettivamente randomizzati 5.600 e 7.437 pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2 a ricevere finerenone o placebo. Dagli studi autorizzativi è emerso che Kerendia^®, rispetto al placebo, riesce a ritardare la progressione della malattia renale negli adulti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2.

Per quanto concerne il profilo di sicurezza, gli eventi avversi che si manifestano più frequentemente in seguito al trattamento con Kerendia^® includono iperkaliemia, ipotensione e riduzione dell’eGFR (dall'inglese Glomerular Filtration Rate “tasso di filtrazione glomerulare”)). Inoltre, tale farmaco risulta controindicato in alcune condizioni patologiche quali il morbo di Addison e in caso di trattamenti concomitanti con potenti inibitori del CYP3A4, quali itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, claritromicina, telitromicina e nefazodone.

Kerendia^®, approvato con procedura accelerata, è sottoposto a monitoraggio aggiuntivo, il che significa che è monitorato anche più intensamente rispetto ad altri medicinali. Pertanto, si invitano gli operatori sanitari e i pazienti/cittadini a segnalare eventuali eventi avversi riscontrati durante o successivamente il trattamento con tale farmaco.

Riferimenti bibliografici e sitografici

Bakris GL, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.

Pitt B, Nowack C, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-opinion-kerendia_en.pdf

EMERGENZA COVID-19: Paxlovid® prescrivibile anche dal Medico di medicina generale

Il Paxlovid^® è uno dei farmaci che recentemente è stato indicato per il trattamento precoce della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad elevato rischio di progressione a COVID-19 severo [1]. I pazienti con maggiore probabilità di evoluzione della malattia nelle forme gravi son quelli affetti da diabete mellito non compensato, malattie cardiovascolari, patologie oncologiche, obesità grave o broncopneumopatia cronica. Secondo gli studi clinici su cui si basa l’autorizzazione, subordinata a condizioni, ricevuta dalla Commissione Europea, la somministrazione di Paxlovid^® riduce sensibilmente sia i ricoveri ospedalieri che i decessi in coloro che presentano almeno una delle summenzionate condizioni patologiche associate al rischio di sviluppare la malattia in forma grave [2].

Paxlovid^® è un antivirale orale, costituito dall’associazione ritonavir/PF-07321332. Quest’ultimo inibisce la proteasi principale di SARS-CoV-2, rendendola incapace di elaborare precursori poliproteici fondamentali per la replicazione del virus. Ritonavir, invece, agisce rallentando il metabolismo di PF-07321332, aumentandone l’emivita per garantire adeguati livelli nell'organismo per adeguata azione contro il virus [1].

Il 20 Aprile 2022 è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n°92, la Determina AIFA con cui viene autorizzata la prescrizione di Paxlovid^® da parte dei Medici di medicina generale, possibile a partire dal 21 Aprile 2022. Il medico di medicina generale dovrà, al fine di prescrivere tale farmaco, compilare un Piano Terapeutico (attualmente cartaceo e che sarà informatizzato entro poche settimane), finalizzato a garantirne l’appropriatezza d’uso e a mettere in evidenza le possibili interazioni con terapie concomitanti incompatibili con l’assunzione del farmaco [3].

E’ noto infatti che Paxlovid^® possa essere coinvolto in importanti interazioni farmacologiche con diversi farmaci, le quali possono causare reazioni avverse anche gravi. Le possibili interazioni sono dovute in particolare al ritonavir, potente inibitore degli enzimi CYP3A del sistema del citocromo P450, che potrebbe determinare un aumento dei livelli di alcuni farmaci fortemente dipendenti dal metabolismo del CYP3A. Tra questi farmaci ritroviamo, ad esempio, la ciclosporina, il tacrolimus e gli inibitori di mTOR sirolimus ed everolimus [4].

Il dosaggio raccomandato prevede due compresse da 150 mg di PF-07321332 e una compressa da 100 mg di ritonavir assunte insieme per via orale ogni 12 ore per 5 giorni [1].

Inoltre affinché il trattamento sia efficace, l’utilizzo della terapia con Paxlovid^® deve avvenire entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi.

Per garantire gratuitamente la distribuzione per conto alle farmacie di suddetta terapia è stato definito un protocollo d’intesa tra Ministero della salute, AIFA, rete delle farmacie (Federfarma, Assofarm e FarmacieUnite) e dei distributori farmaceutici (Federfarma Servizi e A.D.F.).

Il paziente potrà, quindi, ritirare Paxlovid^® in farmacia mediante la prescrizione fornita dal Medico di Medicina Generale, senza alcun costo per il cittadino e senza costi aggiuntivi per il Servizio Sanitario Nazionale.

Resta comunque possibile la prescrizione di Paxlovid^® da parte dei centri specialistici COVID-19, per garantire un accesso costante a tale medicinale sia nelle prime fasi di attivazione della distribuzione alla rete farmaceutica, sia in caso di temporanea non reperibilità nelle farmacie aperte al pubblico [4].

Riferimenti bibliografici e sitografici:

$11.      Paxlovid_Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004849_049853_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$12.      http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1210:emergenza-covid-19-autorizzata-in-eu-l-immissione-in-commercio-subordinata-a-condizioni-per-paxlovid-aifa-ne-definisce-le-modalita-di-prescrizione&catid=72&Itemid=485&lang=it

$13.      Agenzia Italiana del Farmaco. Prescrizione di Paxlovid al Medico di medicina generale disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/en/-/prescrizione-paxlovid-mmg

$14.      Fishbane S, Hirsch JS, Nair V. Special Considerations for Paxlovid Treatment Among Transplant Recipients With SARS-CoV-2 Infection. Am J Kidney Dis. 2022 Apr;79(4):480-482. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.01.001

$15.      Riclassificazione e regime di dispensazione del medicinale per uso umano «Paxlovid» (nirmatrelvir-ritonavir)

Aggiornamento del profilo di sicurezza della dexmedetomidina: aumento del rischio di mortalità nei pazienti in terapia intensiva di età pari o inferiore a 65 anni.

Nell’ambito della riunione tenutasi a marzo 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha discusso una Comunicazione Diretta agli Operatori Sanitari (Direct Healthcare Professional Communication - DHPC) relativa ad aggiornamenti sulla sicurezza del farmaco ipnotico-sedativo dexmedetomidina [1].

La dexmedetomidina è un agonista selettivo alfa-2 adrenergico, indicato per la "sedazione cosciente" (corrispondente a punteggi della scala Richmond Agitation-Sedation - RAS tra 0 e -3) di pazienti adulti in terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che, per procedure diagnostiche o chirurgiche, necessitano di essere sedati ma rimanendo capaci di rispondere a stimoli verbali [2]. Sulla base delle evidenze cliniche, la dexmedetomidina si è rivelata efficace quanto il propofol e il midazolam nel mantenere la profondità target di sedazione nei pazienti in terapia intensiva, ma, al contempo, associata a maggiori benefici clinici legati alla riduzione della ventilazione meccanica e della durata dello svezzamento dal ventilatore. Infatti, la durata media della ventilazione meccanica con dexmedetomidina risulta più breve rispetto al propofol e significativamente più breve rispetto al midazolam. Inoltre, tale farmaco risulta associato ad un profilo farmacoeconomico favorevole che ne ha supportato l'uso clinico in terapia intensiva [3].

Il DHPC recentemente discusso dal PRAC mira ad informare gli operatori sanitari circa un nuovo segnale di sicurezza per un aumento del rischio di mortalità associato alla dexmedetomidina quando utilizzata in pazienti di età pari o inferiore ai 65 anni in ICU. Infatti, dalla revisione dei risultati dello studio clinico randomizzato SPICE III, condotto su 3.904 pazienti adulti criticamente malati in ICU con necessità di ventilazione meccanica, è emerso che la mortalità complessiva a 90 giorni nel sottogruppo di pazienti di età pari o inferiore a 65 anni risulta aumentata quando si somministra dexmedetomidina come sedativo primario rispetto ai sedativi propofol e midazolam.
Pertanto, il PRAC ha raccomandato di aggiornare le informazioni sugli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglietto Illustrativo) della dexmedetomidina, aggiungendo un’avvertenza su tali evidenze e sui fattori di rischio. Inoltre, ha valutato una DHPC volta a informare gli operatori sanitari in merito a tale rischio aumentato in questa specifica fascia d'età. Il PRAC, infine, consiglia una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio associato all'uso della dexmedetomidina rispetto ai sedativi alternativi in pazienti di età pari o inferiore ai 65 anni, tenendo presente questi risultati rispetto al beneficio clinico atteso della dexmedetomidina.

La raccomandazione del PRAC è ora al vaglio del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'EMA, che adotterà una posizione finale, in seguito alla quale la DHPC sarà diffusa dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio agli operatori sanitari.

BIBLIOGRAFIA

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-march-2022

[2] Agenzia Europea dei Medicinali. Dexdor-Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Disponibile al link https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dexdor-epar-product-information_it.pdf

[3] Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2013; 14(Suppl 1): 1-28