Avviso della task force di emergenza dell'EMA sulla perdita di attività degli anticorpi monoclonali contro le varianti di interesse emergenti di SARS-CoV-2.

In data 09/12/2022 è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) una nota informativa attraverso la quale si avverte dell’improbabile efficacia degli anticorpi monoclonali attualmente autorizzati per COVID-19 grave contro i ceppi emergenti di SARS-CoV-2 [1].

Ad oggi, in Europa, risultano autorizzati quattro anticorpi monoclonali: Evusheld (tixagevimab/cilgavimab), Regkirona (regdanvimab), Ronapreve (casirivimab/imdevimab) e Xevudy (sotrovimab). Questi, legandosi alla proteina spike di SARS-CoV-2, impediscono l’ingresso del virus nelle cellule del corpo ed hanno dimostrato efficacia nel prevenire la progressione a forme di malattia grave, ospedalizzazione e morte in quei pazienti che non richiedono ossigeno supplementare e che sono a maggior rischio di COVID-19 grave.

Tuttavia, dall’inizio della pandemia il virus si è continuamente evoluto e sono emerse nuove diverse varianti d’interesse. In particolare, i ceppi emergenti di SARS-CoV-2 presentano mutazioni a carico della proteina spike, tali da ridurre la capacità degli anticorpi monoclonali di legarsi ad essa.

Recenti studi di laboratorio mostrano che gli anticorpi monoclonali che prendono di mira la proteina spike sono scarsamente efficaci nel neutralizzare le varianti Omicron BA.4.6, BA.2.75.2 e XBB. Inoltre, i dati mostrano che tali anticorpi monoclonali non neutralizzano in modo significativo neppure le sottovarianti BQ.1 e BQ.1.1, che dovrebbero diventare i ceppi dominanti nell'Unione Europea (UE) nelle prossime settimane.

Sebbene non sia ancora noto in che misura la ridotta attività neutralizzante degli anticorpi monoclonali si traduca in benefici ridotti per i pazienti, l'Emergency Task Force (ETF) di EMA ha recentemente sottolineato che gli operatori sanitari dovranno prendere in considerazione trattamenti alternativi, soprattutto se BQ.1 e BQ.1.1 diventeranno le varianti prevalenti di SARS-CoV-2.

Pertanto, si consigliano i trattamenti Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) e Veklury (remdesivir), che hanno meccanismi d'azione diversi. Tali opzioni terapeutiche antivirali alternative dovrebbero mantenere la loro attività contro i ceppi emergenti. Si ricorda che questi trattamenti sono approvati nell'Unione Europea (UE) per i pazienti con COVID-19 che non necessitano di ossigeno supplementare e sono a maggior rischio che la loro malattia progredisca in COVID-19 grave.

L'ETF incoraggia, dunque, gli Stati membri dell'UE a garantire che gli operatori sanitari abbiano rapido accesso ai suddetti trattamenti antivirali per trattare tempestivamente i pazienti vulnerabili ed a maggior rischio di COVID-19 grave.

Nel frattempo, la situazione epidemiologica nell'UE continuerà ad essere monitorata dalla ETF insieme al Centro Europeo per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC), e se necessario, sarà valutata anche la possibilità di raccomandare un aggiornamento del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per i singoli anticorpi monoclonali.

Si sottolinea infine che la comunicazione dell'ETF non fa riferimento a RoActemra, il cui principio attivo è rappresentato dal tocilizumab, un altro anticorpo monoclonale che non ha come bersaglio il virus stesso, ma agisce come modulatore della risposta immunitaria ed è utilizzato in combinazione con un medicinale a base di corticosteroidi in pazienti che necessitano di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica [1].

Riferimenti sitografici

[1] https://www.ema.europa.eu/en/news/etf-warns-monoclonal-antibodies-may-not-be-effective-against-emerging-strains-sars-cov-2#:~:text=EMA's%20Emergency%20Task%20Force%20(ETF,spike%20protein%20on%20its%20surface.

Nota Informativa Importante AIFA: parere della task force per le emergenze di EMA su l'uso intradermico del vaccino Imvanex/Jynneos contro il vaiolo delle scimmie

In data 19 agosto 2022, sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è stata pubblicata una Nota Informativa Importante (NII) relativa alla valutazione fatta dalla task force per le emergenze (Emergency task force, ETF) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicine Agency, EMA) sull’uso intradermico del vaccino Imvanex/Jynneos contro il vaiolo delle scimmie [1].

La trasmissione della malattia da persona a persona avviene attraverso un contatto prolungato. Le vie di trasmissione comprendono le goccioline respiratorie in caso di un prolungato contatto fisico o intimo, il contatto diretto con lesioni infettive o altri fluidi corporei e attraverso il contatto con indumenti o lenzuola contaminate da croste o liquidi corporei. La trasmissione materno-fetale può avvenire attraverso la placenta. Al momento non è noto se la trasmissione possa avvenire attraverso lo sperma o i liquidi vaginali. Il periodo di incubazione è di 1-2 settimane, ma può durare fino a 3 settimane. Le persone sono infettive dal momento in cui i sintomi iniziano fino a quando tutte le lesioni si sono incrostate e le croste sono cadute per rivelare una pelle sana. Questo in genere richiede da 2 a 4 settimane [2].

Imvanex^®/Jynneos^® è un vaccino che fornisce un’immunizzazione attiva per la prevenzione del vaiolo, del vaiolo delle scimmie e della malattia da virus vaccinico negli adulti. Una dose (0,5 mL) contiene virus vaccinico vivo Ankara modificato, il quale non è in grado né di diffondersi nè di causare infezione.

Questo vaccino può essere somministrato indipendentemente dal fatto che si abbia già ricevuto o meno una vaccinazione antivaiolo in passato. Viene iniettato dal medico o dall’infermiere per via esclusivamente sottocutanea, preferibilmente nel braccio [3].

Nei soggetti mai vaccinati contro il virus del vaiolo delle scimmie o il virus vaccinico e in quelli con il sistema immunitario indebolito sono previste e raccomandate due iniezioni, di cui la seconda viene effettuata non meno di 28 giorni dopo la prima, per completare il ciclo di vaccinazione. In soggetti che in passato sono stati già stati vaccinati contro il virus del vaiolo, del vaiolo delle scimmie o il virus vaccinico lo schema posologico raccomandato prevede una iniezione [3].

Imvanex/Jynneos^® è ben tollerato nei soggetti di età ≥18 anni. Gli effetti indesiderati più comuni sono reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento e prurito), seguite da dolore muscolare, mal di testa e affaticamento. Tendono ad essere di gravità lieve o moderata e regrediscono entro pochi giorni [4].

L’ETF dell’EMA ha esaminato i dati sulla somministrazione di Imvanex^®/Jynneos^® per via intradermica (appena sotto lo strato superiore della pelle) con un dosaggio ridotto ovvero 0,1 mL rispetto agli 0,5 mL necessari per la vaccinazione per via sottocutanea (SC). Data la fornitura attualmente limitata del vaccino, ciò consentirebbe la vaccinazione di un maggior numero di persone.

Nello specifico, l'ETF ha esaminato i dati di uno studio che ha coinvolto circa 500 adulti, il cui scopo era quello di confrontare la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino Imvanex^®/Jynneos^® in formulazione liquida somministrato per via SC e una formulazione liquida a dose inferiore somministrata per via intradermica (ID) in soggetti sani naïve alla vaccinazione, in 2 dosi con un intervallo di 4 settimane tra ciascuna dose. Le persone che hanno ricevuto il vaccino per via ID hanno ricevuto un quinto della dose rispetto a quella prevista per la somministrazione SC, producendo livelli di anticorpi simili a quelli che hanno ricevuto la dose sottocutanea più elevata [5].

I risultati dello studio hanno dimostrato un'immunogenicità umorale comparabile quando Imvanex^®/Jynneos^® è stato somministrato per via ID, nonostante l’utilizzo di una dose inferiore pari a 1/5 di quella prevista per la somministrazione SC. Poiché lo studio è stato condotto su soggetti sani, restano dubbi sul fatto che la dose intradermica ridotta sia immunologicamente non inferiore alla dose sottocute standard in gruppi specifici, come individui immunocompromessi o con HIV. Nessun nuovo segnale di sicurezza è stato generato per la somministrazione intradermica del vaccino, se non una reattogenicità locale più elevata.

È inoltre importante notare che i dati disponibili sulla somministrazione di intradermica si basano su due dosi di vaccino, che sono ritenute fondamentali per ottenere la risposta al vaccino e per mantenere la protezione a lungo termine. Ciò significa che, sulla base delle prove attuali, la dose frazionaria ID sarebbe adatta per la profilassi dopo regime posologico a due dosi. Rimane la possibilità che la reattogenicità locale associata alla vaccinazione ID possa aumentare la percentuale di soggetti che disertano la seconda dose, portando potenzialmente a una protezione ridotta. Un ritardo o un'omissione della seconda dose per via sottocutanea o intradermica o la somministrazione di una prima dose per via SC seguita da una seconda per via ID, non è stata ancora studiata. Ulteriori studi clinici sono necessari per valutare le diverse strategie di vaccinazione per garantire un uso efficiente del vaccino attualmente limitato in fornitura [6].

Anche la Food and Drug Administration (FDA) a partire dal 9 agosto 2022 ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per il vaccino Imvanex^®/Jynneos^® per consentire agli operatori sanitari di utilizzare il vaccino mediante iniezione intradermica per individui di età pari o superiore a 18 anni che sono alto rischio di infezione da vaiolo delle scimmie. Ciò aumenterà il numero totale di dosi disponibili per l'uso fino a cinque volte. L'EUA consente anche l'uso del vaccino in soggetti di età inferiore ai 18 anni ad alto rischio di infezione da vaiolo delle scimmie; in questi soggetti Imvanex/Jynneos^® viene somministrato per iniezione sottocutanea [7].

Visto il parere rilasciato dall’EMA il 19/08/2022, recepito dalla Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA in data 22 agosto 2022, una nuova circolare del 23 agosto 2022 del Ministero della Salute ha dato il via libera per la somministrazione del vaccino Jynneos^® anche per via intradermica sulla superficie interna dell’avambraccio, al dosaggio di 0,1 ml, da personale sanitario esperto. In questo modo, da una singola fiala di prodotto è possibile estrarre 5 dosi intradermiche da 0,1 ml di vaccino. Il Ministero precisa che il prodotto dovrà essere utilizzato immediatamente dopo il prelievo della prima dose, ai fini della sicurezza microbiologica;
non è possibile utilizzare il residuo di più fiale per ottenere una dose di vaccino. Il ciclo di vaccinazione primaria, anche per via intradermica, prevede la somministrazione di due dosi distanziate di almeno 28 giorni l’una dall’altra [8].

Bibliografia  

1)      AIFA - La task force dell'EMA per le emergenze fornisce un parere sull’uso intradermico del vaccino Imvanex/Jynneos contro il vaiolo delle scimmie. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/la-task-force-dell-ema-per-le-emergenze-fornisce-un-parere-sull-uso-intradermico-del-vaccino-imvanex/jynneos-contro-il-vaiolo-delle-scimmie.

2)      Manuale MSD – Vaiolo delle scimmie (Monkeypox). Disponibile al link: https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/malattie-infettive/pox-virus/vaiolo-delle-scimmie-monkeypox?sccamp=sccamp

3)      AIFA - Riassunto delle caratteristiche del prodotto Imvanex. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_003898_042944_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

4)      EMA - Possible use of the vaccine Jynneos against infection by monkeypox virus. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/possible-use-vaccine-jynneos-against-infectionmonkeypox-virus_en.pdf

5)      ClinicalTrial. Disponibile al link: Lyophilized IMVAMUNE® (1x10^8 TCID50) Versus Liquid IMVAMUNE® (1x10^8 TCID50) Administered Subcutaneously and a Lower Dose Liquid IMVAMUNE® (2x10^7 TCID50) Administered Intradermal

6)      Frey, S. E., Wald, A., Edupuganti, S., Jackson, L. A., Stapleton, J. T., El Sahly, H., El-Kamary, S. S., Edwards, K., Keyserling, H., Winokur, P., Keitel, W., Hill, H., Goll, J. B., Anderson, E. L., Graham, I. L., Johnston, C., Mulligan, M., Rouphael, N., Atmar, R., Patel, S., … Belshe, R. B. (2015). Comparison of lyophilized versus liquid modified vaccinia Ankara (MVA) formulations and subcutaneous versus intradermal routes of administration in healthy vaccinia-naïve subjects. Vaccine, 33(39), 5225–5234. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.06.075

7)      FDA – FDA Monkeypox Response. Disponibile al link: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-issues/fda-monkeypox-response

8)      Ministero della salute - aggiornamento sulla modalità di somministrazione del vaccino JYNNEOS (MVA-BN). Disponibile al link: https://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2022&codLeg=88627&parte=1%20&serie=null

Aggiornamento dei vaccini anti-influenzali per la stagione 2022-2023

Recentemente è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale la Determina dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che autorizza l’aggiornamento, per la stagione 2022-2023, della composizione dei vaccini influenzali (Determina n. 652/2022) [1].

Come noto, l’influenza è un’infezione virale respiratoria, che solitamente si manifesta durante epidemie stagionali (principalmente nel periodo invernale), in diverse forme di gravità (che in alcuni casi, possono comportare il ricovero in ospedale e anche la morte) e può colpire tutte le fasce d’età. In particolare, alcune fasce di popolazione possono essere maggiormente a rischio di gravi complicanze influenzali, quali polmonite virale o batterica secondaria e peggioramento delle condizioni mediche sottostanti. I virus responsabili di tale infezione appartengono alla famiglia degli Orthomyxoviridae, virus a RNA. Per quanto concerne la modalità di trasmissione, essa può avvenire per contatto diretto con individui infetti od oggetti contaminati e/o inalazione di aerosol contenenti particelle virali. La sintomatologia può essere varia ed include febbre, brividi, mal di testa, mal di gola, e altre manifestazioni che coinvolgono l’apparato respiratorio [2]. Solitamente l’infezione si risolve in 7-10 giorni, ma alcuni soggetti sono a maggior rischio di complicanze più gravi o peggioramento della loro condizione di base. In tal senso, la vaccinazione risulta essere uno strumento importante nel prevenire la malattia e tutte le complicanze ad essa correlate [2].

In Italia, la vaccinazione antinfluenzale viene offerta attivamente e gratuitamente ai soggetti che per le loro condizioni personali corrono un maggior rischio di complicanze nel caso contraggano l'influenza, come operatori sanitari, bambini, anziani, donne in gravidanza e persone con patologie di base incluso diabete, ipertensione, HIV/AIDS, asma e altre malattie croniche cardiache o polmonari.

I vaccini antinfluenzali vengono aggiornati ogni anno sulla base dei dati epidemiologici e virologici raccolti dai Centri Nazionali Influenza secondo le indicazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [4]. In particolare, l’OMS nei mesi di febbraio e settembre di ogni anno si riunisce per definire le raccomandazioni in merito ai virus da includere nei vaccini antinfluenzali dell’emisfero settentrionale (NH) e dell’emisfero meridionale (SH).

Nel periodo settembre 2021 e gennaio 2022, si è registrata una diminuzione della trasmissione dell’influenza, grazie alle misure di mitigazione, come la restrizione sui viaggi, l’uso dei dispositivi di protezione respiratoria e un maggior distanziamento sociale, utilizzate per contrastare la diffusione del SARS-CoV-2. Tale diminuzione ha comportato una minor caratterizzazione dei virus rispetto ai periodi antecedenti la pandemia COVID-19. Secondo quanto riportato dall’OMS, nella maggior parte dei Paesi dell’emisfero settentrionale nel periodo novembre 2021- gennaio 2022 i virus maggiormente circolanti sono stati quelli influenzali di tipo A, in particolare i sottotipi A(H1N1) pdm09 e A(H3N2) [3]. Per quanto concerne i virus influenzale di tipo B, l’Organizzazione conferma la quasi scomparsa del lignaggio Yamagata. Inoltre, nel periodo compreso tra il 24 settembre 2021 e il 23 febbraio 2022 sono stati segnalati diversi casi di influenza zoonotica (cioè trasmessa direttamente o indirettamente da animali) nell'uomo da virus influenzale di tipo A/H5N6 (25 casi), A/H9N2 (15 casi in Cina), e un caso di influenza A/H5N1 nel Regno Unito [4].

Con la Determina n.652/2022, è stata autorizzata la modifica della composizione dei vaccini quadrivalenti Vaxigrip Tetra, Influvac S Tetra, Fluarix Tetra, Efluelda, in accordo alla raccomandazione: “Amended EU recommendations for the seasonal influenza vaccine composition for the season 2022-2023” (EMA/CHMP/BWP/116744/2022 del 24/03/2022) [1], che indica la composizione dei vaccini trivalenti e quadrivalenti a seconda che questi siano ottenuti in uova embrionate di pollo o su colture cellulari o ricombinanti.

Secondo la circolare del Ministero della Salute “Prevenzione e controllo dell’influenza: raccomandazioni per la stagione 2022-2023”, pubblicata in data 6 luglio 2022, l’inizio della campagna vaccinale antinfluenzale autunnale in Italia è prevista a partire dal mese di ottobre fino alla fine del mese di dicembre [4].

Dato che l’immunità indotta dalla vaccinazione antinfluenzale inizia a svilupparsi soltanto dopo circa due settimane dall’inoculazione, perdurando circa sei/otto mesi, e che i ceppi virali circolanti possono mutare, è fortemente raccomandato vaccinarsi all’inizio della stagione influenzale [1].
L’AIFA invita tutti, cittadini e operatori sanitari, a segnalare eventuali sospette reazioni avverse che si verificassero in seguito alla somministrazione di un vaccino, in quanto le segnalazioni sono uno strumento fondamentale per il continuo monitoraggio del rapporto beneficio/rischio di farmaci e vaccini.

Bibliografia

$11.      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). AIFA: vaccini influenzali per la stagione 2022-2023. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-vaccini-influenzali-stagione-2022-2023

$12.      Javanian, M., Barary, M., Ghebrehewet, S., Koppolu, V., Vasigala, V., & Ebrahimpour, S. (2021). A brief review of influenza virus infection. Journal of medical virology, 93(8), 4638–4646. https://doi.org/10.1002/jmv.26990

$13.      World Health Organization (WHO). Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2022-2023 northern hemisphere influenza season. Disponibile al link: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/influenza/who-influenza-recommendations/vcm-northern-hemisphere-recommendation-2022-2023/202202_recommendation.pdf?sfvrsn=5c88e006_13&download=true

$14.      Ministero della Salute. Prevenzione e controllo dell’influenza:
raccomandazioni per la stagione 2022-2023 Disponibile al link: https://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=5943

Nuovi vaccini bivalenti anti COVID-19 disponibili e raccomandati come dose booster.

In data 14 settembre 2022, la Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha deciso di rendere disponibile un ulteriore vaccino anti-COVID19 bivalente, il Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Questo nuovo vaccino, aggiornato per le varianti Omicron BA.4-5, si affianca agli altri due nuovi vaccini aggiornati e adattati, Comirnaty Original/Omicron BA.1 e Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1, che sono stati autorizzati in data 7 settembre 2022. I nuovi vaccini aggiornati e bivalenti sono stati raccomandati dalla CTS come dose booster nella campagna vaccinale prevista per l’autunno e l’invernorivolta prioritariamente a tutti i soggetti di età maggiore di 60 anni o che presentano fattori di rischio [1].

I vaccini sono stati adattati, ovvero aggiornati, per contrastare in modo più efficace le varianti in circolazione di SARS-CoV2, al fine di fornire una protezione più ampia contro COVID-19.

Pertanto, questi vaccini bivalenti incorporano non solo la proteina spike del ceppo originale SARS-CoV-2, ma anche quella caratterizzata per le varianti Omicron BA.1 (per i vaccini Comirnaty Original/Omicron BA.1 e Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1) e BA.4-5 (per il più recente Comirnaty Original/Omicron BA.4-5).

L’approvazione di tali nuovi vaccini fa seguito alla conduzione di studi clinici i cui risultati dimostrano che, rispetto agli attuali vaccini monovalenti basati sul ceppo originale, i vaccini aggiornati inducono la formazione di una quantità superiore di anticorpi contro le diverse varianti Omicron. Per quanto concerne il loro profilo di sicurezza, misurato in termini di reattogenicità locale e sistemica, i nuovi vaccini hanno mostrato un profilo molto simile rispetto ai vaccini monovalenti originali.

Sebbene l'approvazione dei vaccini bivalenti Comirnaty Original/Omicron BA.1 e Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1 preveda il loro utilizzo a partire dai 12 anni di età, l’Agenzia Europea dei Medicina (European Medicine Agency-EMA) raccomanda di indirizzare le campagne vaccinali nel prossimo autunno/inverno ai soggetti con fattori di rischio [2]. Come ormai noto, questi ultimi includono soggetti di età superiore ai 60 anni, soggetti immunocompromessi e donne in gravidanza, per i quali vi è una maggiore probabilità di progressione verso una malattia grave a seguito dell’infezione. Allo stesso modo, anche gli operatori sanitari, i residenti e il personale delle strutture di assistenza a lungo termine dovrebbero essere considerati una priorità per la vaccinazione. La strategia dell'Unione Europea (UE) è quella di disporre di un'ampia gamma di vaccini adattati destinati a diverse varianti di SARS-CoV-2, in modo che gli Stati membri abbiano una pluralità di opzioni disponibili. In quest’ottica Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rappresenta un’ulteriore opzione di vaccino utile [3].

Secondo il parere della CTS, al momento non ci sono elementi per esprimere un giudizio preferenziale nei confronti dei diversi vaccini bivalenti disponibili (ceppo originario BA.1 e BA.4-5): tutti aumentano la protezione contro diverse varianti e aiutano a mantenere una protezione ottimale contro il COVID-19. Anche il vaccino bivalente BA.1, infatti, si è mostrato in grado di indurre, nei confronti della variante BA.5, una risposta anticorpale maggiore rispetto a quella del vaccino originario.

In conclusione, entrambi i vaccini BA.1 e BA.4-5 possono essere raccomandati in via prioritaria come richiamo per tutti i soggetti di età maggiore di 60 anni o che presentano fattori di rischio.

La priorità assoluta resta quella di fornire una protezione certa contro nuove infezioni e la vaccinazione tempestiva resta più importante di quale vaccino di richiamo viene somministrato. Pertanto, poiché gli attuali vaccini monovalenti basati sul ceppo originale sono ancora efficaci nel prevenire malattie gravi, ospedalizzazioni e decessi associati a COVID-19, questi continueranno a poter essere utilizzati nelle campagne di vaccinazione nell'UE, in particolare per le vaccinazioni primarie e nel caso in cui i nuovi vaccini adattati non siano ancora disponibili.

[1] https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1618244/Comunicato_AIFA_n.697.pdf

[2] https://www.ema.europa.eu/en/news/first-adapted-covid-19-booster-vaccines-recommended-approval-eu

[3] https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1621464/2022.09.13_com-EMA_raccomandazione_vaccino_adattato_Comirnaty_B4-5_ITA.pdf