EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza cinque nuovi studi clinici
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In data 08/05/2020, AIFA ha comunicato l’approvazione di cinque nuovi studi clinici per il trattamento della malattia COVID-19 [1]:
- FibroCov è uno studio di fase 2/3 coordinato dall’Università Cattolica del Scaro Cuore di Roma che valuta efficacia e sicurezza di pamrevlumab per il trattamento della polmonite interstiziale secondaria a infezione da SARS-COV-2 [2];
- AZI-RCT-COVID-19 è uno studio clinico randomizzato controllato, in aperto, coordinato dall’Università del Piemonte Orientale, che valuta efficacia e sicurezza dell’associazione di idrossiclorochina più azitromicina vs idrossiclorochina in pazienti con polmonite da COVID-19 [3];
- CAN-COVID è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di canakinumab sulla sindrome di rilascio delle citochine in pazienti con polmonite indotta da COVID-19 [4];
- ARCO-Home study: studio di fase 3, randomizzato, in aperto e adattativo, coordinato dall’INMI Lazzaro Spallanzani Roma, con l’obiettivo di valuta l’efficacia della terapia orale antivirale domiciliare nel trattamento dei pazienti con COVID-19 [5];
- DEF-IVID19: studio di fase 2, non-randomizzato, non controllato, multicentrico, coordinato dall’Ospedale San Raffaele, Milano, con l’obiettivo di valutare l’efficacia di defibrotide in infusione intravenosa nel ridurre la progressione dell’insufficienza respiratoria in pazienti con polmonite severa da COVID-19 [6].
FibroCov è uno studio che valuta efficacia e sicurezza di pamrevlumab, un anticorpo monoclonale ricombinante umano della classe IgG1, non ancora autorizzato, diretto contro il Connective tissue growth factor (CTGF), che può promuovere complicanze vascolare secondarie all’infezione da SARS-CoV-2. Lo studio arruolerà fino a 68 pazienti che sono stati ospedalizzati e che non sono in ventilazione meccanica invasiva. Il periodo di trattamento è senza termine prestabilito e i pazienti verranno randomizzati al trattamento con pamrevlumab ev (30 mg/kg nei giorni 1, 7 e 14) o alla gestione clinica standard con un rapporto 1:1 sulla base di una lista di randomizzazione precedentemente generata. Sono arruolabili nello studio pazienti adulti (18-80 anni) ospedalizzati affetti da COVID-19, con polmonite interstiziale (sulla base di HRCT del torace) e insufficienza respiratoria. Sono esclusi dallo studio i pazienti in ventilazione meccanica invasiva, in stato di gravidanza e con pregresse ipersensibilità/allergie all’uso di anticorpi monoclonali.
Il razionale di utilizzo di azitromicina, nello studio AZI-RCT-COVID-19, si fonda sulle indicazioni da RCP che interessano le infezioni delle alte e basse vie respiratorie e, in polvere per soluzione per infusione, è indicata per il trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da organismi sensibili, inclusa la legionella pneumophila, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa. Inoltre, sulla base del meccanismo di azione del farmaco non si può ipotizzare un effetto antivirale diretto. Tuttavia la polmonite da COVID-19 e la sua gravità paiono dipendere più dalla risposta infiammatoria inappropriata scatenata dal virus a livello polmonare e sistemico piuttosto che da un effetto citopatico diretto. A tale proposito vi sono evidenze che i macrolidi abbiano effetti immunomodulatori e di riduzione della risposta infiammatoria in particolare a livello polmonare con efficacia sulla riduzione delle citochine proinfiammatorie osservata in trial clinici in pazienti con polmonite ad etiologia influenzale pur con dati di efficacia clinica contrastanti. Tuttavia, non esistono ad oggi studi clinici randomizzati controllati sull’uso dell’azitromicina nei pazienti con polmonite da COVID-19, ma solo alcune evidenze molto limitate derivate da un piccolo trial clinico single arm prospettico non controllato. Il razionale di utilizzo di idrossiclorochina è suggerito dal suo meccanismo d’azione. Tuttavia, non esistono ad oggi studi clinici randomizzati controllati sull’uso dell’idrossiclorochina nei pazienti con polmonite da COVID-19, ma solo alcune evidenze sperimentali che sembrano mostrarne l’efficacia antivirale in vitro e clinica in piccoli studi clinici. Sono inclusi nello studio pazienti adulti con diagnosi molecolare di infezione da SARS-CoV-2 e diagnosi di polmonite confermata strumentalmente, con PaO2/FiO2 maggiore o uguale a 200 mm/Hg e con la presenza di almeno uno dei seguenti: sPO2<93% in aria ambiente, FR≥18 atti/minuto e Temperatura esterna ≥37°C.
Il braccio di trattamento riceverà entro 24 ore dal ricovero la terapia di associazione di:
- idrossiclorochina 400 mg/bid (oppure 800 mg/die) il primo giorno poi 200 mg/bid (oppure 400 mg/die) per 7 giorni;
- azitromicina 500 mg 1 cp al giorno per 5 giorni.
Il braccio di controllo entro 24 ore dal ricovero riceverà la terapia con idrossiclorochina 400 mg bid (oppure 800 mg/die) il primo giorno poi 200 mg bid (oppure 400 mg/die) per 7 giorni.
Il razionale di utilizzo di canakinumab nello studio CAN-COVID si fonda sul suo meccanismo d’azione. Canakinumab è un anticorpo monoclonale umano anti-interleuchina-1β (IL-1β) isotipo IgG1 / k, commercializzato e in corso di sviluppo per il trattamento di malattie infiammatorie e oncologiche indotte da IL-1β. Legandosi specificamente all'IL-1β umana, canakinumab blocca l'interazione dell'IL-1β con il recettore dell'IL-1 (IL-1R), portando all'inibizione dei suoi target a valle, prevenendo così l'attivazione del gene indotto dall'IL-1β e la produzione di mediatori infiammatori a valle come IL-6 e proteina C-reattiva (CRP). Attualmente, non esiste esperienza clinica con canakinumab nel trattamento dell’infiammazione da CRS, polmonite o SARS-CoV-2. Tuttavia, la terapia con canakinumab potrebbe essere presa in considerazione nella CRS indotta da SARS-CoV-2 data la profilazione delle citochine di pazienti con COVID-19 grave. Sono inclusi nello studio pazienti adulti con diagnosi clinica di SARS-CoV-2 virus mediante PCR o altre metodologie diagnostiche approvate, misurate nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, pazienti ospedalizzati con polmonite indotta da COVID-19 evidenziata mediante Rx-toracico o CT scan, con SpO2 ≤93% o PaO2/FiO2 < 300 mmHg e con CRP ≥ 20mg/L o ferritina ≥ 600µg/L. Non sono eleggibili pazienti con storia di ipersensibilità a farmaci biologici, pazienti intubati o in ventilazione meccanica invasiva, in trattamento con farmaci immunomodulatori o immunosoppressori e con infezione batterica, fungina, virale o parassitaria attiva.
Il razionale dello studio ARCO-HOME si basa su studi di molecular docking ed esperienze cliniche non controllate che suggeriscono che alcuni farmaci già utilizzati per il trattamento di altre infezioni tra cui Darunavir-cobicistat (DRV-c), Lopinavir-ritonavir (LPV-r), Favipiravir (FAV) e Idrossiclorochina (HCQ) possano avere attività anti-virale nei confronti di SARS-COV-2. L’obiettivo è di sperimentare l’efficacia di questi farmaci come terapie domiciliari in una popolazione COVID-19 in fase precoce al fine prevenire la progressione dell’infezione verso forme cliniche gravi o critiche con necessità di ricorso a cure ospedaliere o all’intubazione. Il trial prevede 5 bracci multipli, un disegno sequenziale a 4 fasi (3 interim analisi + analisi finale), il ricalcolo del campione in studio ad ogni fase e l’interruzione precoce del trattamento in caso di efficacia sul modello “take the winner”. La popolazione dello studio includerà uomini e donne non in stato di gravidanza adulti con infezione da SARS-CoV-2 confermata da test (PCR), sintomatologia non superiore a 5 giorni, senza una immediata necessità di ricovero in ospedale (NEWS ≤ 2) che verranno inclusi per randomizzazione nei seguenti bracci:
- Darunavir 800 mg – cobicistat 150 mg (Rezolsta): un compressa al giorno per 14 giorni;
- HCQ 200 mg (Plaquenil): due compresse due volte al giorno il giorno 1 e una compressa due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 10;
- Lopinavir 200 mg -ritonavir 50 mg (Kaletra): due compresse due volte al giorno con cibo per 14 giorn
- Favipiravir 200 mg (Avigan): 9 compresse rivestite due volte al giorno il giorno 1 e quindi 4 compresse rivestite due volte al giorno 2 al giorno 10;
- Controllo: nessun trattamento.
La sperimentazione prevede di arruolare in media da 175 a 435 pazienti e si concluderà in circa tre mesi.
Il razionale di uso di defibrotide nello studio DEF-IVID19 si basa sulla sua attività antitrombotica per la quale è autorizzato in Europa nel trattamento della malattia veno-occlusiva (VOD) epatica severa, nota anche come sindrome da ostruzione dei sinusoidi (SOS) nel trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE). È ormai noto che lo spettro clinico di COVID-19 è molto eterogeneo, da forme asintomatiche o paucisintomatiche a condizioni cliniche critiche, caratterizzate dall’insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica o supporto della terapia intensiva a sindromi multiorgano e sistemiche in termini di sepsi, shock settico e sindrome da disfunzione multiorgano (MODS). D’altra parte, la VOD, caratterizzata da danno e attivazione endoteliale, stato proinfiammatorio e pro-coagulante, nelle sue forme più gravi evolve in MOF, con alta mortalità (>80%), a causa di insufficienza respiratoria e renale. Alti livelli di IL-6, IL-8 e TNF-alpha caratterizzano la VOD ed in esami istopatologici di lesioni polmonari in pazienti con VOD è stato osservato un precoce danno dell’epitelio alveolare e dell’endotelio polmonare, con accumulo negli spazi alveolari di liquido edematoso infiammatorio ricco in proteine e fibrina, progredito poi negli stadi finali a fibrosi interstiziale. Pertanto, sembra che COVID-19 e VOD/SOS (e altre sindromi di danno endoteliale), condividano un simile meccanismo di progressione della patologia. Lo studio ha l’obiettivo primario di dimostrare che la somministrazione di Defibrotide in pazienti con polmonite da COVID-19 è in grado di ridurre la progressione della insufficienza respiratoria, l’evoluzione verso intubazione orotracheale e ventilazione meccanica. Pertanto, saranno inclusi 50 pazienti adulti con polmonite da COVID-19, confermata da tampone positivo o da diagnosi clinica + imaging CT, SpO2≤92% in aria ambiente o variazione SpO2 di 3 punti percentuali in meno rispetto al basale o P/F ≤ 300. Saranno invece esclusi i pazienti con polmonite da COVID-19 insorta da oltre 14 giorni, intubati, con evidenza di infezione non controllata (esclusa l’infezione da SARS-CoV-2), terapia anticoagulante o antitrombotica in corso. Il trattamento prevede l’aggiunta di defibrotide 25 mg/Kg al trattamento standard istituzionale (farmaci antivirali inibitori delle proteasi e HCQ, se necessario metilprednisolone 1mg/kg die dose massima) per 14 giorni e sarà valutata la mortalità globale a 28 giorni.
Bibliografia
- AIFA – COVID-19 (https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aifa-autorizza-tre-nuovi-studi-clini-1)
- FibroCov – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/FibroCov_documenti.zip/1e050949-513c-4199-ee6e-5779516da4e3)
- AZI-RCT-COVID-19 – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/AZI-RCT-COVID-19_documenti.zip/27ebcea6-b909-8134-36a5-c20a5e5c72aa)
- CAN-COVID – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/CAN-COVID_documenti.zip/a72ecb1d-babc-93bd-1f89-297fcfd05375)
- ARCO-Home study – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/ARCO_documenti.zip/92548227-8b0b-69ce-fca8-ea85e94c5016)
- DEF-IVID19 – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/DEF-IVID19_documenti.zip/265b7957-aca7-595c-a072-8b9d132a5408)