COMUNICATO: FDA approva Koselugo® (selumetinib), prima terapia per la neurofibromatosi di tipo 1 nei pazienti pediatrici
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In data 10 aprile 2020, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’utilizzo del farmaco Koselugo® (selumetinib), prodotto da AstraZeneca Pharmaceuticals LP, per il trattamento di pazienti pediatrici, a partire dai due anni, affetti da neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). NF1 è una patologia genetica rara del sistema nervoso, debilitante, progressiva e spesso deformante che si manifesta solitamente già dai primi anni di vita [1]. Tale patologiaè causata da una mutazione nel gene oncosoppressore NF1 (neurofibromina 1; 17q11.2) o, raramente, da microdelezione 17q11 (5% dei casi) e presenta una prevalenza stimata di 1/3000 nati vivi [2].
NF1 è caratterizzata da alterazioni nella pigmentazione cutanea, deterioramento neurologico e scheletrico e da un alto rischio di sviluppo di tumori benigni e maligni durante la vita. Nello specifico, il 30-50% dei pazienti affetti da NF1 manifesta uno o più neurofibromi plessiformi, una forma tumorale che coinvolge la guaina nervosa e può svilupparsi in qualsiasi parte del corpo, incluso volto, arti, area intorno alla colonna vertebrale ed in profondità nell’organismo, compromettendo la funzionalità degli organi. Selumetinib è un inibitore orale altamente selettivo delle chinasi MEK 1/2, componenti critici della cascata del segnale RAS-ERK, la cui attivazione è coinvolta nella crescita e nella progressione tumorale.
Koselugo® è stato approvato sulla base dei risultati ottenuti dallo studio clinico condotto dal National Cancer Institute su 50 pazienti pediatrici affetti da NF1 con neurofibroma plessiforme inoperabile [3]. I pazienti hanno ricevuto 25mg/m2 di Koselugo® due volte al giorno per via orale, fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di reazioni avverse gravi. L’efficacia è stata stimata come la valutazione dei cambiamenti per dimensioni del tumore e delle morbosità ad esso correlate. È stata valutata, inoltre, la percentuale di risposta complessiva (Overall Response Rate - ORR), definita come percentuale di pazienti con risposta completa e che hanno manifestato più del 20% della riduzione del volume del neurofibroma plessiforme alla risonanza magnetica, confermata da successive risonanze effettuate entro i 3-6 mesi. L’ORR è stato del 66% e tutti i pazienti hanno mostrato una parziale risposta. Altri esiti clinici valutati in corso di trattamento con Koselugo® sono stati alterazioni delle deformazioni correlate al neurofibroma plessiforme e sintomi e alterazioni funzionali. Nonostante le esigue dimensioni del campione di pazienti valutato per ogni morbilità correlata al neurofibroma plessiforme (come deformità, dolore, problemi di mobilità, compressione delle vie aeree, menomazione visiva e disfunzione della vescica o intestinale), durante il trattamento è stata evidenziata una tendenza al miglioramento dei sintomi correlati al neurofibroma plessiforme e dei deficit funzionali.
Relativamente alla sicurezza di Koselugo®, gli eventi avversi maggiormente segnalati includevano vomito, rash, dolore addominale, diarrea, nausea, secchezza della cute, fatica, dolore muscoloscheletrico, febbre, acne, stomatite, cefalea, paronichia, prurito e, tra quelli gravi, insufficienza cardiaca e tossicità oculare, come l’occlusione venosa retinica, distacco della retina e compromissione visiva. Pertanto, i pazienti dovrebbero effettuare valutazioni cardiache e oftalmiche sia prima che durante il trattamento con Koselugo®. Koselugo® può, inoltre, incrementare i livelli di creatininfosfochinasi (CPK), un enzima rilasciato nel sangue quando il tessuto muscolare è danneggiato e potrebbe essere un indice di rabdomiolisi. L’insorgenza di reazioni avverse può comportare riduzione della dose o sospensione temporanea o definitiva del farmaco, in base alla gravità. Inoltre, Koselugo® contiene Vitamina E, pertanto i pazienti in cui l’apporto giornaliero di tale vitamina eccede le dosi giornaliere raccomandate presentano un elevato rischio emorragico. Infine, alla luce di dati preclinici che hanno mostrato un possibile effetto teratogeno del farmaco, le pazienti in età riproduttiva e i pazienti con una partner in età riproduttiva dovrebbero assumere efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento con Koselugo® e per una settimana dopo l’ultima dose.
Koselugo® è il primo farmaco approvato da FDA per il trattamento della neurofibromatosi di tipo 1, specifico per pazienti con neurofibroma plessiforme inoperabile e ha ricevuto la designazione di Orphan Drug, che fornisce incentivi per assistere e incoraggiare lo sviluppo di farmaci per le malattie rare [1].
Bibliografia
1. Food and Drug Administration. FDA Approves First Therapy for Children with Debilitating and Disfiguring Rare Disease. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-children-debilitating-and-disfiguring-rare-disease
2. Orphanet. Neurofibromatosi, tipo 1. Disponibile al link: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=IT&Expert=636
3. Gross AM, Wolters PL, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.