EMERGENZA COVID-19. I farmaci in sperimentazione di cui non si parla: quali i più promettenti?

EMERGENZA COVID-19. I farmaci in sperimentazione di cui non si parla: quali i più promettenti?

Attualmente non ci sono farmaci disponibili per la prevenzione e il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. L’approccio terapeutico fino ad ora adottato si è basato sulla somministrazione di antivirali già sperimentati nel trattamento di altre infezioni da Coronavirus, quali SARS e MERS, e di immunomodulatori, “ricollocati” contro COVID-19 per contenere la tempesta citochinica, talora connessa all’infezione.

Oltre ai ben noti lopinavir/ritonavir, remdesivir, clorochina/idrossiclorochina e tocilizumab, la comunità scientifica sta sperimentando una serie di altre molecole con risultati promettenti, come ribadito dal Prof. Giorgio Racagni, presidente della Società Italiana di Farmacologia (SIF) e dalla Prof.ssa Annalisa Capuano, Responsabile del Centro Regionale di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia della Campania, nonché membro della società (1).

L’interesse della comunità scientifica è sempre più polarizzato verso molecole in grado di interferire con i meccanismi alla base della risposta immunitaria che determinano il peggioramento clinico.

Con meccanismo d’azione molto simile a tocilizumab, sarilumab (anti-interleuchina 3, IL-3), emapalumab (anti-interferone-γ, IFN-γ) e anakinra (anti recettore per la interleuchina-1, IL-1), agiscono riducendo la risposta infiammatoria. Al contrario, eculizumab (anti-proteina C5 del complemento), prevenendo la formazione del complesso di attacco sulla membrana, impedirebbe l’attivazione incontrollata della cascata del complemento e il danno cellulare. La Food and Drug Administration (FDA), il 28 febbraio 2020, ha dato l’avvio allo studio SOLID-C19, per valutare l’efficacia dell’anticorpo monoclonale in pazienti con diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2 ricoverati presso la terapia intensiva (2).

Altri farmaci, al momento in studio, potrebbero aiutare a trovare nuove risposte contro la pandemia, benché l’interesse verso gli stessi sia ancora modesto.

Tra questi la colchicina, sperimentata per il trattamento in fase precoce della malattia su un campione di pazienti adulti con COVID-19. Il farmaco, già noto come antigottoso, interverrebbe interrompendo la tempesta infiammatoria (Cytokine-storm), connessa all’infezione, causa di un significativo danno al parenchima polmonare (3).

Altre risposte sembrano arrivare da farmaci impiegati nel trattamento delle malattie reumatiche, come baricitinib, inibitore della chinasi Janus (JAK). Sono in corso 2 trials clinici( RCT) per verificarne l’efficacia in pazienti ospedalizzati (4, 5). Il razionale d’uso sarebbe associato alla capacità dell’anticorpo di legare a AAK1 (Adaptor-associated protein kinase 1), impedendo così l’endocitosi del virus all’interno cellula mediata dalla clatrina, quindi la replicazione.

Camrelizumab, inibitore di PD-1, espresso sulle cellule del sistema immunitario, ha recentemente ricevuto l’approvazione condizionata in Cina per il trattamento del linfoma di Hodgkin. Ripristinando la funzione immunitaria attraverso l’attivazione dei linfociti T citotossici (CTL) potenzierebbe la risposta verso i patogeni. Un trial clinico autorizzato in Hubei (Cina) ne sta sperimentando l’efficacia in pazienti COVID-19 con sintomatologia severa (6).

Particolarmente promettenti sono i risultati ad interim del RCT su meplazumab, anticorpo monoclonale umanizzato che lega con elevata specificità CD147. È stato dimostrato che tale recettore espresso sulla membrana cellulare, potrebbe legare la proteina spike di SARS-CoV-2, coinvolta nell’invasione della cellula ospite. I pazienti che hanno ricevuto maplazumab hanno mostrato miglioramento degli indici infiammatori e normalizzazione della conta linfocitaria (7).

Un ulteriore anticorpo monoclonale in sperimentazione per il trattamento dell’infezione, é bevacizumab, anti-VEGF (fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari), ampiamente utilizzato in campo oncologico. Evidenze scientifiche hanno dimostrato che in pazienti COVID-19, i livelli del VEGF rispetto ai controlli sani, sono particolarmente elevati. Bloccare l’attività del VEGF, potrebbe previene l’insorgenza di complicanze tra cui l’edema polmonare (8) .

Analogamente, aviptadil, somministrato per via endovenosa in pazienti con Sindrome da distress respiratorio (ARDS), avrebbe la capacità di ripristinare la funzione di barriera all’interfaccia endotelio/alveolo polmonare proteggendo il paziente dall’instaurarsi dell’insufficienza multiorgano durante l’infezione da coronavirus. Aviptadil, analogo del polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), inibisce l’attivazione delle caspasi e la produzione di IL-6 e TNFα (9).

Già impiegata per trattare i pazienti con SARS e infezione da virus Ebola, la terapia a base di siero iperimmune può rappresentare un’altra utile opzione terapeutica. Capofila della sperimentazione, il Policlinico San Matteo di Pavia sta sperimentando l’uso delle immunoglobuline purificate prelevate da pazienti donatori guariti dalla malattia (10)

Anche la FDA è in fase di reclutamento di pazienti che riceveranno il plasma di donatori convalescenti.

Nuove speranze contro il coronavirus giungono anche da altre due molecole come il camostat mesilato e nafamostat mesilato, entrambi sviluppati in Giappone per il trattamento della pancreatite cronica. “Ma come funzionano esattamente questi farmaci? Per spiegarlo - aggiungono il Prof. G. Racagni e la Prof.ssa A. Capuano - gli scienziati hanno prima identificato il modo in cui il coronavirus penetra nelle cellule umane”.

Secondo i ricercatori dell’Università di Tokyo, nafamostat previene la fusione dell’envelope virale con le proteine ​​della superficie della cellula ospite (Angiotensin converting enzime 2, ACE2), a un decimo della concentrazione richiesta da camostat mesilato, recentemente identificato da un gruppo tedesco, come un inibitore dell’infezione da SARS-CoV-2 (11).

Speranze, in attesa dello sviluppo di un vaccino efficace nel prevenire la malattia, sono riposte sull’antiparassitario ad ampio spettro ivermectina. I dati sono, comunque, preliminari e lo studio è ancora in fase pre-clinica.

Bibliografia:

1)      https://www.aboutpharma.com/blog/2020/04/07/covid-19-i-farmaci-in-sperimentazione-di-cui-non-si-parla-quali-i-piu-promettenti/

2)      Eculizumab (Soliris) in Covid-19 Infected Patients (SOLID-C19). Disponibile on-line:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288713

3)      Coronavirus SARS-CoV2 Trial (COLCORONA) (COVID-19). Disponibile on-line:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682

4)      Baricitinib in Symptomatic Patients Infected by COVID-19: an Open-label, Pilot Study. (BARI-COVID). Disponibile on-line: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277

5)      Treatment of Moderate to Severe Coronavirus Disease (COVID-19) in Hospitalized Patients. Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321993

6)      Immunomodulatory Therapy for Severe Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19). Disponibile on-line: http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49161

7)      Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. Disponibile on-line: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.20040691v1

8)      Bevacizumab in Severe or Critical Patients With COVID-19 Pneumonia (BEST-CP). Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04275414

9)      Intravenous Aviptadil for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress (COVID-AIV). Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04311697

10)  Hyperimmune Plasma for Critical Patients With COVID-19 (COV19-PLASMA).

Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321421

11)  The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection (CamoCO-19).

Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321096

   

  

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