Confermato il beneficio clinico di belantamab mafodotin nel trattamento del mieloma multiplo: i risultati di uno studio di fase II
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I pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente trattato, hanno ottenuto tassi di risposta statisticamente significativi al trattamento in monoterapia con belantamab mafodotin [1].
Belantamab mafodotin (GSK2857916) è un anticorpo monoclonale sviluppato da GlaxoSmithKline per il trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo; è un anticorpo IgG1 umanizzato anti-BCMA coniugato a monometil auristatina-F (agente di disgregazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi [2]. L’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA; noto anche come TNFRSF17) è un recettore di superficie espresso maggiormente sulle cellule di mieloma, ma è praticamente assente su cellule B, rendendolo un bersaglio terapeutico ideale [3, 4]. Belantamab mafodotin si lega al BCMA e uccide le cellule del mieloma multiplo attraverso un meccanismo multimodale, incluso il rilascio di MMAF alle cellule che esprimono BCMA, inducendo così apoptosi; inoltre, stimola il potenziamento della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e della fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente inducendo morte cellulare immunogenica [5, 6].
I risultati dello studio DREAMM-1 (DRiving Excellence in Approaches to Multiple Myeloma) avevano già evidenziato un buon tasso di risposta al trattamento con belantamab mafodotin somministrato in monoterapia alla dose di 3-4 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o molto refrattario a precedenti trattamenti [6, 7]; la risposta complessiva è stata ottenuta nel 60% dei pazienti trattati (21/35) ed è risultata duratura nel tempo (durata mediana di risposta: 14 mesi). In un sottogruppo di 13 pazienti con mieloma precedentemente trattato con un anticorpo monoclonale anti-CD38 e refrattario sia agli inibitori del proteasoma che ai farmaci immunomodulatori, è stata ottenuta una risposta globale in 5 pazienti (38,5%) e la sopravvivenza mediana libera da progressione della malattia è stata di 6,2 mesi (IC 95%: 7-7,9) [7]. Recentemente sono stati pubblicati su Lancet Oncology i risultati completi dello studio di fase II, DREAMM-2 [1].
DREAMM-2 è uno studio in aperto che ha arruolato pazienti che presentavano un mieloma multiplo in progressione, peggiorato nonostante la terapia standard. I pazienti sono stati randomizzati in due bracci a ricevere belantamab mafodotin alla dose di 2,5 mg/kg o di 3,4 mg/kg, ogni tre settimane.
Complessivamente, i pazienti inclusi nello studio DREAMM-2 presentavano uno stadio più avanzato della malattia, una prognosi e un performance status (PS) peggiori nonché un numero maggiore di precedenti terapie effettuate rispetto ai pazienti inclusi nello studio DREAMM-1, il primo studio clinico, first in human, di belantamab mafodotin.
I risultati di DREAMM-2 confermano quelli osservati in un sottogruppo simile di pazienti nello studio DREAMM-1: 30 su 97 pazienti (31%) nella coorte trattata con 2,5 mg/kg di farmaco hanno ottenuto una risposta. Di questi, 18 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore, inclusi tre pazienti con risposte complete o stringenti.
Il profilo di sicurezza e tollerabilità è coerente con i dati precedentemente riportati su belantamab mafodotin. I tre eventi avversi di grado di severità 3-4 più comunemente riportati nella coorte trattata con 2,5 mg/kg sono stati cheratopatia (27%), trombocitopenia (20%) e anemia (20%).
Ulteriori studi sono in corso per valutare l’effetto di belantamab mefodotin in monoterapia di terza linea nel mieloma multiplo recidivante/refrattario e in combinazione con trattamenti standard e nuovi in prima e seconda linea nell’ambito di un programma più ampio di sviluppo clinico DREAMM.
Belantamab mefodotin ha ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) la designazione di Breakthrough Therapy e dall’Agenzia Europea dei medicinali la designazione di PRIME.
Bibliografia
1. Lonial S, Lee HC, Badros A, Trudel S, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019 Dec 16. pii: S1470-2045(19)30788-0. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30788-0.
2. Tai Y-T, Mayes PA, Acharya C, et al. Novel anti-B-cell maturation antigen antibody-drug conjugate (GSK2857916) selectively induces killing of multiple myeloma. Blood. 2014; 123: 3128-3138.
3. Lee L Bounds D Paterson J et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma. Br J Haematol. 2016; 174: 911-922.
4. O'Connor BP Raman VS Erickson LD et al. BCMA is essential for the survival of long-lived bone marrow plasma cells. J Clin Exp Med. 2004; 199: 91-98.
5. Montes De Oca R, Bhattacharya S, Vitali N, et al. The anti-BCMA antibody-drug conjugate GSK857916 drives immunogenic cell death and immune-mediated anti-tumor responses, and in combination with an Ox40 agonist potentiates in vivo activity. EHA Library. Jun 14, 2019; 266357; PF558.
6. Trudel S Lendvai N Popat R et al. Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody–drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018; 19: 1641-1653.
7. Trudel S, Lendvai N, Popat R et al. Antibody–drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study. Blood Cancer J. 2019; 9: 37.