Approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) un farmaco oncologico che agisce contro una mutazione genetica presente in vari tumori solidi.
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In data 26 Novembre 2018, l’FDA ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) al Vitrakvi (larotrectinib), un nuovo farmaco oncologico indicato per il trattamento di adulti e bambini il cui cancro presenta specifiche caratteristiche genetiche (biomarkers).
Larotrectinib è un inibitore del recettore tropomiosina chinasi (Trk) con potenziale attività antineoplastica. Dopo somministrazione orale, larotrectinib si lega al Trk, prevenendo l'interazione con la neurotropina e la conseguente attivazione recettoriale. Ciò si traduce sia nell'induzione dell'apoptosi cellulare che nell'inibizione della crescita cellulare nei tumori che sovraesprimono Trk [1].
Trk risulta mutato in alcune cellule tumorali in quanto alcuni studi hanno dimostrato che i geni NTRK, che codificano per le proteine TRK, possono fondersi con altri geni in modo anomalo, portando all’attivazione di segnali di crescita che supportano la formazione dei tumori.
Larotrectinib è, quindi, indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che hanno una fusione genica del recettore neurotropico tirosin chinasi (NTRK) senza che vi sia una mutazione di resistenza acquisita, metastatici o dove la resezione chirurgica rischia di provocare una grave morbilità e non vi sono soddisfacenti trattamenti alternativi.
L’efficacia del trattamento con larotrectinib è stata valutata in tre studi clinici [2]: uno studio di fase 1 condotto su pazienti adulti, uno studio di fase 1-2 condotto su pazienti pediatrici e uno studio di fase 2 che ha coinvolto adolescenti e adulti. L'endpoint primario per l'analisi combinata era il tasso di risposta globale in base alla revisione indipendente. Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e l’analisi sulla sicurezza.
In totale sono stati arruolati 55 pazienti, di età compresa tra 4 mesi e 76 anni. I pazienti trattati presentavano 17 tipi di tumore positivi alla fusione TRK. Il tasso di risposta globale è stato del 75% (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 61 a 85) in base alla revisione indipendente e dell'80% (IC al 95%, da 67 a 90) secondo la valutazione dello sperimentatore. Dopo 1 anno, il 71% dei pazienti rispondevano al trattamento e il 55% di tutti i pazienti trattati era libero da progressione.
Al follow-up mediano di 9,4 mesi, l'86% dei pazienti che avevano risposto al trattamento (38 su 44 pazienti) stava proseguendo il trattamento o era stato sottoposto a un intervento chirurgico a scopo curativo.
Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 e solo il 5% dei pazienti ha presentato eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al larotrectinib. Nessun paziente ha interrotto il trattamento per motivi di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni riportati dai pazienti in trattamento sono stati affaticamento, nausea, tosse, stitichezza, diarrea, vertigini, vomito e aumento dei livelli ematici di enzima AST e ALT.
Come sottolineato dal commissario dell’FDA Scott Gottlieb “l'approvazione odierna segna un altro passo avanti verso la cura dei tumori sulla base della loro genetica tumorale piuttosto che della loro sede di origine nell'organismo, riflette i progressi nell'uso di biomarcatori per guidare lo sviluppo del farmaco e la somministrazione più mirata della medicina". Gottlieb ha, inoltre sottolineato: "questo tipo di programma di sviluppo del farmaco, che ha arruolato pazienti con tumori diversi ma con una mutazione genetica in comune, non sarebbe stato possibile un decennio fa perché sapevamo molto meno di tali mutazioni tumorali”
Prima dell'approvazione odierna, non esisteva in commercio alcun trattamento per i tumori che esprimono frequentemente questa mutazione, come il carcinoma secretivo dell'analogo mammario, il nefroma mesoblastico congenito cellulare e il fibrosarcoma infantile.
Bibliografia
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https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/loxo-101#section=Computed-Properties
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Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE, Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC, Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.