Idroclorotiazide: nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) sul rischio di tumore della pelle non melanoma.
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In data 18 Ottobre 2018 è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante circa l’aumento del rischio di tumore cutaneo non melanoma (TCNM) (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose) con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ).
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico, generalmente utilizzato per il trattamento dell'ipertensione, sebbene sia impiegato anche per il trattamento dell’edema e dell’insufficienza cardiaca congestizia. I tiazidici a basso dosaggio hanno mostrato una riduzione della mortalità e della morbilità ipertensione-correlata [1] sebbene il meccanismo con il quale provochino l'abbassamento della pressione arteriosa sul lungo periodo non sia pienamente noto.
Nella somministrazione cronica, invece, i diuretici tiazidici causano la riduzione pressoria mediante una riduzione delle resistenze vasali periferiche (RVP), (ovvero inducendo vasodilatazione).
In particolare, il controllo dell'ipertensione è dovuto all’inibizione del riassorbimento degli ioni sodio (Na+) e cloruro (Cl−) dal tubulo contorto distale del rene con conseguente blocco del cotrasportatore sodio-cloro tiazido-sensibile [2]. Il sodio che non è assorbito a livello del tubulo contorto distale, a causa del blocco del simporto, viene parzialmente riassorbito a livello del dotto collettore grazie ad un trasportatore in antiporto tra sodio e potassio.
La Nota Informtiva Importante fa seguito ai risultati di due studi farmacoepidemiologici [3,4].
Il primo [3] ha analizzato una popolazione di 71.533 casi di carcinoma a cellule basali (BCC) e di 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CSCC) confrontati rispettivamente con popolazioni di 1.430.833 e 172.462 controlli. L'uso elevato di idroclorotiazide (HCT) (≥50.000 mg dose cumulativa) è stato associato ad un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (I.C.95%: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per CSCC. È stata osservata una relazione dose-risposta cumulativa sia per BCC che per CSCC. Ad esempio, ad una dose cumulativa di 50.000 mg corrisponde a 12,5 mg di HCT assunti giornalmente per circa 11 anni.
Il secondo studio [4] ha evidenziato una possibile associazione tra cancro del labbro ed esposizione a HCT: 633 casi di cancro del labbro (CSCC) sono stati posti a confronto con 63.067 controlli, utilizzando una strategia di campionamento in funzione del rischio. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata dimostrata con OR aggiustato di 2.1 (I.C.95%: 1.7-2.6) per gli utilizzatori cronici e in aumento fino a OR 3.9 (3.0-4.9) per pazienti che ne fanno uso elevato (~ 25.000 mg) e OR 7.7 (5.7-10.5) per la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg).
Il carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose (TCNM) è un evento raro. I tassi di incidenza dipendono fortemente dai fenotipi cutanei e da altri fattori che portano a diversi rischi di base e tassi di incidenza diversi nei diversi paesi. I tassi di incidenza stimati variano tra le diverse regioni in Europa (da 1 a 34 casi ogni 100.000 abitanti/anno per CSCC a 30 a 150 ogni 100.000 abitanti/anno per BCC). Sulla base dei risultati dei due studi epidemiologici danesi, questo rischio potrebbe aumentare da circa 4 a 7,7 volte per CSCC e 1,3 volte per BCC, a seconda della dose cumulativa di HCT.
È stato ipotizzato che il meccanismo attraverso il quale l’idroclorotiazide causa tumore della pelle non melanoma sia dovuto a reazioni di fotosensibilità a seguito dell’esposizione a raggi UV-A e UV-B [5].
Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importante:
$1· Studi farmacoepidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore cutaneo non melanoma (TCNM) (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose) con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ).
$1· I pazienti che assumono HCTZ da sola o in associazione con altri farmaci devono essere informati del rischio di TCNM e devono essere avvisati di controllare regolarmente la loro cute per identificare eventuali nuove lesioni o modifiche di quelle esistenti e a segnalare al medico ogni lesione cutanea sospetta.
$1· Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate includendo possibilmente esami istologici di biopsie.
$1· I pazienti devono essere avvertiti di limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e utilizzare una protezione adeguata quando esposti alla luce solare e ai raggi UV, per ridurre al minimo il rischio di cancro della pelle.
$1· L'uso di HCTZ deve essere attentamente valutato in pazienti che hanno avuto un precedente
tumore della cute.
Bibliografia
$11. James M Wright, Vijaya M Musini, James M Wright, First-line drugs for hypertension, 2009.
$12. M. M. Dvorak, C. De Joussineau, D. H. Carter, T. Pisitkun, M. A. Knepper, G. Gamba, Thiazide Diuretics Directly Induce Osteoblast Differentiation and Mineralized Nodule Formation by Interacting with a Sodium Chloride Co-Transporter in Bone, in Journal of the American Society of Nephrology, vol. 18, nº 9, 2007, pp. 2509–2516.
$13. Pedersen et al., Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol 2018; 78:673-681
$14. Pottegard A, Hallas J, Olesen M, Svendsen MT, Habel LA, Friedman GD, Friis S. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. J Intern Med 2017; 282: 322–331.
$15. Pedersen SA, Gaist D, Schmidt SAJ, Hölmich LR, Friis S, Pottegård A. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol. 2018 Apr;78(4):673-681.e9.