Farmacovigilanza

Terapia genica: il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha espresso parere positivo circa l’approvazione di voretigene neparvovec.

In data 21/09/2018 Novartis ha annunciato di aver ottenuto parere positivo dal CHMP circa l’approvazione di voretigene neparvovec (Luxturna^®) per il trattamento di pazienti con perdita della vista dovuta a mutazione genetica in entrambe le copie del gene RPE65.

La proteina codificata dal gene RPE65 è coinvolta in un processo a più fasi chiamato ciclo visivo, che converte la luce che entra nell'occhio in segnali elettrici che vengono trasmessi al cervello. Quando la luce colpisce i pigmenti fotosensibili nella retina, trasforma il retinale 11-cis (una forma di vitamina A) in una molecola trans-retinale. Questa conversione innesca una serie di reazioni chimiche che fanno si che il ciclo visivo possa ricominciare [1].

Le malattie retiniche ereditarie sono un gruppo di patologie rare che portano a cecità totale e colpiscono soprattutto adolescenti e bambini.

Voretigene neparvovec (Luxturna) utilizza il vettore virale adenoassociato di sierotipo 2 (AAV2) per trasportare una copia funzionale del gene RPE65 nelle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) al fine di compensare la mutazione di tale gene [2-4]. Con un gene RPE65 funzionante, le cellule iniziano a produrre la proteina RPE65 e il cis-retinale ripristina il ciclo visivo [5-11].

L’approvazione da parte del CHMP si basa sui risultati di uno studio clinico di fase I, sul relativo follow-up e su uno studio di fase III [6,7]. In quest’ultimo studio sono stati arruolati 31 pazienti e assegnati in modo casuale al trattamento (n = 21) o al controllo (n = 10). Due soggetti (uno nel gruppo controllo e uno nel gruppo di trattamento) si sono ritirati dopo la firma del consenso informato. A 1 anno dal trattamento, il punteggio medio bilaterale al test di mobilità multi-luminanza (MLMT) era di 1,8 (SD 1,1) nel gruppo di trattamento rispetto a 0,2 (SD 1,0) nel gruppo di controllo (differenza di 1,6%, IC 95% 0,72-2 ,41, p = 0,0013). Il 65% dei 20 soggetti trattati con il farmaco, ma nessun controllo, ha superato il livello di luminanza più basso testato (1 lux) all’MLMT, dimostrando il massimo miglioramento possibile.    

Si prevede che la Commissione Europea rilascerà l’Autorizzazione all’immissione in Commercio (AIC) entro due mesi dal parere positivo del CHMP. Il farmaco sarà quindi disponibile in tutti e 28 gli stati dell’Unione Europea oltre all’Islanda, Liechtenstein e Norvegia.

Bibliografia

$1    1.  Genetic Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RPE65

$1    2.  LUXTURNA [package insert]. Philadelphia, PA: Spark Therapeutics, Inc; 2017.

$1   3.  Gupta PR, Huckfeldt RM. Gene therapy for inherited retinal degenerations: initial successes and future challenges. J Neural Eng. 2017;14(5):051002.

$1   4. Kay C. Gene therapy: the new frontier for inherited retinal disease. Retina Specialist. March 2017. http://www.retina-specialist.com/CMSDocuments/2017/03/RS/rs0317I.pdf. Accessed November 14, 2017

$1   5.  Polinski NK, Gombash SE, Manfredsson FP, Lipton JW, Kemp CJ, Cole-Strauss A, Kanaan NM, Steece-Collier K, Kuhn NC, Wohlgenant SL and Sortwella CE. Recombinant adeno-associated virus 2/5-mediated gene transfer is reduced in the aged rat midbrain. Neurobiol Aging. 2015;36(2):1110-1120.

$1  6. Simonelli F, Maguire A M, Testa F, Pierce EA, Mingozzi F, JL Bennicelli, Rossi S, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Redmond TM, Zhu X, Shindler KS, Ying G, Ziviello C, Acerra C., Wright JF, McDonnell JW, High KA, Bennett J and Auricchio A. Gene therapy for Leber’s congenital amaurosis is safe and effective through 1·5 years after vector administration. Mol Ther 2010; 18: 643–50

$1  7. Russell S., Bennett J., Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, Wittes J, Pappas J, Elci O, McCague S, Cross D, Marshall KA, Walshire J, Kehoe TL, Reichert H, Davis M, Raffini L, George LA, Hudson FP, Dingfield L, Zhu X, Haller JA, Sohn EH, Mahajan VB, Pfeifer W, Weckmann M, Johnson C, Gewaily D, Drack A, Stone E, Wachtel K, Simonelli F, Leroy BP, Wright JF, High KA, Maguire AM. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. VOLUME 390, ISSUE 10097, P849-860, AUGUST 26, 2017.

$1  8.  Bennett J, Wellman J, Marshall KA, McCague S, Ashtari M, DiStefano-Pappas J, Elci OU, Chung DC, Sun J, Wright JF, Cross DR, Aravand P, Cyckowski LL, Bennicelli JL, Mingozzi F, Auricchio A, Pierce EA, Ruggiero J, Leroy BP, Simonelli F, High KA, Maguire AM. Safety and durability of effect of contralateral-eye administration of AAV2 gene therapy in patients with childhood-onset blindness caused by RPE65 mutations: a follow-on phase 1 trial. Lancet. 2016 Aug 13;388(10045):661-72.

     9. Testa F, Maguire AM, Rossi S, Marshall K, Auricchio A, Melillo P, Bennett J, Simonelli F. Evaluation of Ocular Gene Therapy in an Italian Patient Affected by Congenital Leber Amaurosis Type 2 Treated in Both Eyes. Adv Exp Med Biol. 2016;854:533-9.

$1 10.Trapani I, Banfi S, Simonelli F, Surace EM, Auricchio A. Gene therapy of inherited retinal degenerations: prospects and challenges. Hum Gene Ther. 2015 Apr;26(4):193-200.

$1  11.Colella P, Trapani I, Cesi G, Sommella A, Manfredi A, Puppo A, Iodice C, Rossi S, Simonelli F, Giunti M, Bacci ML, Auricchio A. Efficient gene delivery to the cone-enriched pig retina by dual AAV vectors. Gene Ther. 2014 Apr;21(4):450-6.