Possibile aumento del rischio di obesità infantile da esposizione intrauterina a metformina.
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In accordo ai risultati di un recente studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, contrariamente a quanto atteso, i bambini esposti a metformina durante la gravidanza risultano maggiormente esposti al rischio di sovrappeso o obesità a lungo termine rispetto a quelli non esposti [1].
La metformina, farmaco antidiabete appartenente alla classe delle biguanidi, esercita i suoi effetti antiperglicemici riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi, ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale e migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico. Inoltre, la metformina risulta caratterizzata non solo da un buon profilo di efficacia, ma anche da un profilo di sicurezza favorevole, in quanto non agisce stimolando la secrezione di insulina e, pertanto, risulta associata ad un minor rischio di crisi ipoglicemiche rispetto ad altri farmaci antiperglicemici.
L’utilizzo di metformina risulta sempre più diffuso per il trattamento del diabete gestazionale. Il farmaco, inoltre, seppur in modalità off-label, è prescritta per il trattamento della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), una sindrome complessa che include alterazioni endocrinologiche e metaboliche, quali iperandrogenismo, ovaie ingrandite e policistiche e cicli mestruali irregolari, e che colpisce il 3-8% delle donne in età fertile. Infatti, secondo i risultati di diversi studi la metformina, seppur non consigliata come farmaco di prima scelta nelle donne affette da PCOS, ne migliora il tasso di ovulazione riducendo, inoltre, il rischio di complicanze legate a tale condizione clinica, quali l’infertilità. In particolare, è stato osservato che la metformina potrebbe rivelarsi utile nella terapia combinata per le donne affette da PCOS con anovulazione resistente al clomifene citrato, prima di utilizzare gonadotropina o l’intervento chirurgico. Sebbene capace di attraversare la placenta, tale farmaco è sempre più utilizzata nelle donne in gravidanza, in quanto alla luce delle evidenze finora disponibili non risulta associata ad alcun rischio fetale quando usata in gravidanza [2]. Tuttavia, l'impatto a lungo termine dell’esposizione intrauterina sui nascituri esposti rimane poco chiaro, in quanto le poche evidenze disponibili, emerse da precedenti indagini, risultano contraddittorie.
Lo studio sopracitato ha valutato gli effetti a lungo termine della metformina vs placebo in 182 bambini, le cui madri, affette da PCOS, avevano ricevuto la metformina (1700 o 2000 mg/die) durante il periodo gestazionale. Gli endpoint primari di sicurezza a lungo termine hanno incluso altezza, peso, indice di massa corporea (BMI) e sovrappeso/obesità a 4 anni di età (dati disponibili per 161 bambini) e circonferenza della testa a 1 anno (dati disponibili per 154 bambini). Dai risultati di tale studio è emerso che, , la percentuale di bambini in sovrappeso/obesi di età superiore ai 4 anni nel gruppo metformina era maggiore rispetto al gruppo placebo (HR, 2,17; p=0,038), seppur alla nascita non mostrassero alcuna differenza significativa in termini di peso. Non è emerso, invece, alcun impatto dell’esposizione alla metformina sul parametro altezza. Secondo gli autori dello studio, la metformina potrebbe aumentare il peso dei nascituri attraverso due possibili meccanismi che coinvolgono possibili alterazioni metaboliche materne che influenzerebbero l'ambiente intrauterino oppure attravero un effetto diretto della metformina sulla prole, probabilmente attraverso l'inibizione della catena respiratoria dei mitocondri. I risultati di tale indagine sono stati sorprendenti, dal momento che finora, sulla base delle limitate ricerche, si ipotizzava che la metformina avesse un effetto protettivo sulla salute metabolica dei bambini. Inoltre, gli stessi autori hanno riconosciuto che tali risultati potrebbero non essere applicabili alle madri senza PCOS e il basso tasso di partecipazione potrebbe rappresentare una potenziale limitazione. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per determinarne gli effetti sui bambini che sono stati esposti al farmaco in utero.
Bibliografia
[1] Engen Hanem LG et al. Metformin use in PCOS pregnancies increases the risk of offspring overweight at 4 years of age; follow-up of two RCTs. J Clin Endocrinol Metab. Published online February 27, 2018.
[2] Penzias A. et al. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2017). Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline. Fertility and Sterility, 108(3), 426-441.