EMA cdonclude in merito ai medicinali a base di fattore VIII
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In data 18/09/2017, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha concluso la revisione dei medicinali a base di Fattore VIII ricombinante in merito al rischio di sviluppare anticorpi (cosiddetti inibitori) in pazienti emofilici(1).
L'emofilia A è una malattia ereditaria X-linked caratterizzata da deficit o inattività del fattore VIII della cascata coagulativa, dovuta a mutazione puntiforme, inversione o delezione del gene che codifica la sintesi della proteina. L'anomalia determina un difetto a carico della via intrinseca della coagulazione con rischio emorragico ed esordio clinico solitamente quando il bambino inizia a camminare (emorragie-post-traumatiche); tuttavia, le emorragie possono realizzarsi in assenza di traumi apparenti e la gravità dei segni clinici dipende dall'entità del deficit del fattore VIII.
La prevalenza di malattia è stimata in circa 1:5000 maschi.
Il trattamento delle forme più gravi (attività del fattore VIII <1%) è di tipo sostitutivo. Il fattore deficitario è disponibile come plasma-derivato di donatori umani o prodotto con tecnologia del DNA ricombinante. Attualmente sono disponibili le seguenti molecole ricombinanti: octocog alfa, efmoroctocog alfa, simoctocog alfa, moroctocog alfa e turoctocog alfa.
Una delle maggiori complicanze del trattamento con fattore ricombinante è lo scarso controllo delle emorragie legato allo sviluppo di anticorpi contro il fattore VIII esogeno, definiti inibitori. Studi clinici hanno evidenziato un maggiore rischio di sviluppare anticorpi anti fattore VIII associato ai prodotti ricombinanti vs i prodotti di derivazione plasmatica.
Al contrario, il rischio infettivologico è ridotto ottenendo preparazioni che eliminano l'aggiunta di proteine plasmatiche (albumina), sia durante la fase di coltura cellulare che nel corso del processo di purificazione e stabilizzazione della formulazione finale.
Il rischio di sviluppare anticorpi è maggiore in pazienti con emofilia A di grado severo naïve al trattamento; al contrario, lo sviluppo di inibitori in pazienti precedentemente trattati poli-trasfusi (previously treated patients, PTPs) è correlato alle caratteristiche del singolo prodotto.
Il Comitato Europeo per i Medicinali ad Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), nel 2005, rivalutava tutte le specialità medicinali contenenti fattore VIII ricombinante autorizzate, al fine di stabilire il rischio di sviluppare anticorpi e identificare eventuali differenze tra i prodotti. Sulla base dei dati analizzati, il CHMP concludeva che non era possibile stabilire se i prodotti contenenti fattore VIII ricombinante fossero più immunogenici rispetto a quelli derivati dal plasma date le diverse metodologie degli studi valutati e la ridotta numerosità campionaria. A questa revisione ne seguirono altre per cui il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) raccomandava ai titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) dei farmaci a base di fattore VIII ricombinante, di monitorare gli studi pubblicati sullo sviluppo di anticorpi allo scopo di tenere sempre aggiornate le informazioni sul prodotto. Inoltre, concludeva che lo sviluppo di anticorpi è un fenomeno multifattoriale e che, pertanto, sulla base dei dati disponibili, non era possibile confermare tale rischio.
Un'ultima revisione fu avviata dopo la pubblicazione dei dati dello studio Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers (SIPPET)(2), uno studio di confronto tra derivati del plasma e fattore ricombinante in pazienti naïve al trattamento. Lo studio arruolava 264 pazienti maschi, di età <6 anni con grave forma di emofilia A naïve al trattamento con concentrati a base di fattore VIII, di cui 133 randomizzati a ricevere derivati di plasma umano e 131 il fattore ricombinante. Il 23,2% dei pazienti trattati con derivati del plasma ha prodotto anticorpi di cui il 16% ad alto titolo. Il 37,3% di quelli randomizzati a ricevere il fattore ricombinante ha sviluppato anticorpi, di cui il 23,8% ad alto titolo.
In data 08/07/2016 EMA avviava una nuova rivalutazione dei medicinali a base di fattore VIII. A seguito dello studio SIPPET il PRAC conclude che non vi è alcuna evidenza chiara e coerente di differenza nello sviluppo degli inibitori tra le classi di medicinali a base di fattore VIII.
Inoltre, a causa delle diverse caratteristiche dei singoli prodotti all'interno delle due classi, il PRAC ha ritenuto che la valutazione del rischio di sviluppo di anticorpi debba essere condotta a livello del singolo prodotto anzichè a livello di classe. Il rischio per ogni singolo prodotto continuerà ad essere valutato qualora fossero disponibili ulteriori evidenze.
Alla luce di tali evidenze, le informazioni del prodotto saranno aggiornate per includere lo sviluppo di inibitori tra le reazioni avverse più comuni in pazienti naïve al trattamento (molto comune, frequenza ≥1/10) e in pazienti precedentemente trattati (comune, frequenza ≥1/100, <1/10) per il rischio di sanguinamenti gravi.
Bibliografia:
1)http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2017/09/news_detail_002812.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
2) Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. New England Journal of Medicine 2016;374(21):2054-64.