Fluconazolo e rischio di aborto spontaneo: l’FDA raccomanda cautela nella prescrizione della formulazione orale del farmaco

Il 26 aprile 2016 è stata pubblicata sul portale web della Food and Drug Administration (FDA) un’importante nota informativa di farmacovigilanza, con la quale si raccomanda cautela ed attenzione nella prescrizione di fluconazolo per via orale alle donne in gravidanza. È infatti attualmente in corso, da parte dell’FDA, una revisione del profilo di sicurezza del farmaco quando somministrato durante la gravidanza, avviata in seguito alla pubblicazione suJournal of the American Medical Association (JAMA) di uno studio danese[1], i cui risultati suggeriscono un possibile aumento del rischio di aborto spontaneo associato all’utilizzo del fluconazolo per via orale anche a bassi dosaggi. 
La donna, durante la gravidanza, a causa dell’aumentata secrezione di ormoni sessuali, è maggiormente esposta a rischio di candidiasi vaginale, infezione micotica che costituisce una delle più frequenti indicazioni terapeutiche del fluconazolo. Generalmente, per le donne in stato di gravidanza, il trattamento di prima linea per tali infezioni è costituito dalle formulazioni topiche intravaginali a base di azoli antifungini, ma casi recidivanti o in cui il trattamento topico fallisca, richiederebbero l’uso della formulazione orale, per avere un’azione sistemica e più efficace. La sicurezza relativa all’utilizzo di tale farmaco in gravidanza è infatti oggetto di attenzione da diversi anni. Come riportato anche sul portale AIFA “Farmaci e gravidanza”, diversi case report hanno indicato una possibile correlazione tra trattamenti a lungo termine con fluconazolo ad elevati dosaggi e malformazioni alla nascita. Tale ipotetica correlazione è stata successivamente smentita, per le dosi più basse comunemente usate, da uno studio danese pubblicato nell’agosto 2013 sul New England Journal of Medicine [2]. Dai dati di tale studio è emerso che il fluconazolo, assunto per via orale alle comuni dosi terapeutiche di 150-300 mg, non è associato ad un aumento significativo del rischio di malformazioni alla nascita e che, rispetto a 15 difetti specifici presi in considerazione (craniosinostosi, altri difetti cranio-facciali, difetti dell'orecchio medio, palatoschisi, labbro leporino, difetti degli arti, arti riduzione dei difetti, polidattilia, sindattilia, ernia diaframmatica, difetti cardiaci complessivi, polmonare-ipoplasia dell'arteria, difetti del setto ventricolare, il cuore sinistro ipoplasico, tetralogia di Fallot), l'esposizione al farmaco determina un aumento del rischio solo rispetto alla tetralogia di Fallot, detta anche sindrome del bambino blu, caratterizzata da stenosi polmonare, aorta a cavaliere, pervietà del setto ventricolare e ipertrofia ventricolare destra.
Fino ad oggi, quindi, i dati disponibili correlavano le anomalie di sviluppo del bambino solo ai trattamenti con fluconazolo somministrato ad alti dosaggi e per lunghi periodi. Infatti, sia negli Stati Uniti che in Italia, nella scheda tecnica del farmaco è riportato che i dati provenienti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosaggi standard di fluconazolo (<200 mg/die), somministrati in dosi singole o ripetute nel corso del primo trimestre, non hanno mostrato effetti indesiderati a carico del feto. Invece nei neonati, le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple, che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale [RCP-fluconazolo, AIFA]. Il recente studio danese pubblicato su JAMA ha, invece, valutato l’esposizione, durante la gravidanza, al fluconazolo orale, somministrato anche alle basse dosi comunemente utilizzate in terapia (150-300mg), ed il rischio di aborto o di parto di bambini morti. L’indagine è stata condotta confrontando due coorti, costruite utilizzando i registri nazionali di prescrizione danesi e composte una da donne esposte al farmaco dalle 7 alle 22 settimane di gestazione (n=3315) e l’altra da donne in gravidanza non esposte a terapia antimicotica (n=13246). Dai dati riportati emerge che nel gruppo trattato col farmaco vi è un incremento significativo del rischio di aborto spontaneo (HR 1,48; 95% CI 1,23-1,77). Sono infatti stati riportati 147 aborti su 3315 gravidanze nel gruppo trattato con fluconazolo orale e solo 563 su 13246 nel braccio non esposto al farmaco, con rispettivi tassi del 4,43% e del 4,25%. Sulla sicurezza dell’utilizzo in gravidanza di tale farmaco a bassi dosaggi, quindi, ad oggi vi sono dati contrastanti, che richiedono ulteriori studi ed indagini. Intanto, fino a che non si avrà maggiore chiarezza, l’FDA raccomanda cautela nella prescrizione di fluconazolo alle donne in gravidanza.

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Fonti: FDA

Bibliografia e sitografia di riferimento       

   
[1] Ditte Mølgaard-Nielsen, MSc; HenrikSvanström, PhD; Mads Melbye, MD, DrMedSci; AndersHviid, MSc, DrMedSci; BjörnPasternak,MD, PhD; Association Between Use of Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth; JAMA, 2016

   
[2] Ditte Mølgaard-Nielsen, M.Sc., Björn Pasternak, M.D., Ph.D., and Anders Hviid, Dr.Med.Sci. Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defects, N Engl J Med 2013  


- www.farmaciegravidanza.gov.it

   

  

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