Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), in merito al rischio di insufficienza cardiaca a seguito del trattamento con Xalkori® (crizotinib).

In data 13/10/2015, l’AIFA, in accordo con l’EMA, ha pubblicato un comunicato in merito a una nuova avvertenza riguardante il rischio di comparsa di insufficienza cardiaca a seguito del trattamento con Xalkori® (crizotinib)

Crizotinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin-chinasi (RTK) di ALK (Anaplastic lymphoma kinase - chinasi del linfoma anaplastico) e delle sue varianti oncogeniche. Inoltre, è anche un inibitore del recettore tirosin-chinasi dell’HGFR, c-Met (Hepatocyte Growth Factor Receptor) e del Recepteur d’Origine Nantais (RON) RKT. Crizotinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK in stadio avanzato.

La cardiotossicità da crizotinib è una reazione avversa nota, ampiamente descritta in letteratura. In particolare, sono stati riportati due tipi di cardiotossicità correlata all’utilizzo di TKIs (tyrosine kinase inhibitors) [1,2]: la tossicità “on-target” e la tossicità “off-target”. La tossicità on target è strettamente legata al farmaco che blocca la trasduzione del segnale fondamentale sia per la crescita cellulare che per la sopravvivenza delle cellule cardiache causando, così, la disfunzione cardiaca. Se invece vengono inibite in maniera aspecifica chinasi coinvolte in importanti funzioni cardiache, ne può derivare una tossicità off-target. Nella pratica clinica, il crizotinib è stato associato a diversi effetti cardiaci quali il prolungamento dell’intervallo QT e bradicardia. Doherty et al. hanno valutato il ruolo predittivo di un test multi-parametrico sulla cardiotossicità correlata ai TKIs che valuta l’effetto del trattamento sulle cellule e gli end-points elettrofisiologici e molecolari. Nel loro studio, sia il crizotinib che il sunitimab causano la morte dei cardiomiociti. In particolare, hanno dimostrato che le cellule miocardiche trattate con crizotinib perdono la capacità di contrazione sincrona con una quantità di farmaco pari a 10 µM e l’effetto ha una durata di 48 ore [3]

La revisione del profilo di sicurezza del crizotinib è basata sui dati di alcuni studi clinici e sulle segnalazioni di reazione avversa provenienti dalla pratica clinica.

In particolare, da una revisione degli studi clinici in pazienti con NSCLC (Non Small Cell lung cancer) positivo per ALK è emerso che di 1669 pazienti trattati con crizotinib, 19 (1,1%) presentavano insufficienza cardiaca di qualunque grado, 8 (0,5%) presentavano insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 e 3 (0,2%) hanno avuto esito fatale.

Per quanto riguarda l’esperienza post-marketing è stato stimato che oltre 14700 pazienti hanno ricevuto crizotinib e l’insufficienza cardiaca è stata segnalata in 40 pazienti e nella maggior parte dei casi la reazione è insorta durante il primo mese di trattamento. In 15 pazienti l’esito è stato fatale; in 7 pazienti la sintomatologia si è risolta dopo l’interruzione del trattamento e in 3 di questi l’insufficienza cardiaca si è ripresentata con la successiva ripresa del trattamento con crizotinib.

Alla luce di tali risultati l’EMA, in accordo con Pfizer, ha aggiornato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del farmaco Xalkori®. In particolare è stato riportato che:

$1·        Alcuni casi gravi, talvolta fatali, di insufficienza cardiaca sono stati segnalati in pazienti con NSCLC positivo per ALK in trattamento con crizotinib.

$1·        L’insufficienza cardiaca si è verificata in pazienti con o senza patologie cardiache preesistenti, in trattamento con crizotinib.

$1·        I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale).

$1·        Se si osservano sintomi di insufficienza cardiaca, si deve considerare l’adozione di misure adeguate, come la sospensione o la riduzione della dose, o l’interruzione del trattamento.

▼ Ricordiamo, inoltre, che Xalkori® è un farmaco soggetto a monitoraggio addizionale poiché contiene una nuova sostanza attiva, autorizzata nell’Unione Europea dopo il 1 gennaio 2011, ed è autorizzato con approvazione condizionata.

$11.     Chen MH, Kerkelä R, Force T. Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tyrosine kinase inhibitor cancer therapeutics. Circulation. 2008 Jul 1;118(1):84-95.

$12.     Mellor HR, Bell  AR, Valentin JP, Roberts R.R. Cardiotoxicity Associated with Targeting Kinase Pathways in Cancer. Toxicol sci. 20(1)14-32 (2011).

   3. Doherty KR, Wappel RL, Talbert DR, Trusk PB, Moran DM, Kramer JW, Brown AM, Shell SA, Bacus S. Multi-parameter in vitro toxicity testing of crizotinib, sunitinib, erlotinib, and nilotinib in human cardiomyocytes. Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Oct 1;272(1):245-55.

   

  

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