Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito all’approvazione, per il trattamento del mieloma multiplo, del primo inibitore dell’istone deacetilasi (panobinostat).
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In data 07/07/2015, l’AIFA ha emanato un comunicato in merito all’approvazione, da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), di panobinostat per il trattamento del mieloma multiplo. La necessità di nuove terapia per il trattamento del mieloma multiplo è strettamente correlata all’evidenza che i pazienti in trattamento con le attuali terapie standard, quali gli inibitori del proteasoma e gli immunomodulatori, possono nel tempo risultare refrattari al trattamento (1). Panobinostat è il primo farmaco oncologico approvato appartenente alla famiglia degli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC), che attraverso un meccanismo d’azione epigenetico, mediato dal blocco dell’enzima HDAC, modula l’espressione di diversi geni coinvolti nel ciclo cellulare e nel metabolismo proteico. Altri farmaci appartenenti a questa classe sono tubacin, vorinostat, romidepsin, belinostat e rocilinostat. Tutti questi farmaci hanno dimostrato, in diversi studi preclinici, effetti sinergici sulle cellule di mieloma quando associati alla terapia con bortezomib e desametasone (2,3). È stato documentato, infatti, che bortezomib può ridurre l’espressione delle HDAC di classe I in cellule di mieloma multiplo ed aumentare quella di fattori di trascrizione pro-apoptotici come il Kruppel-like family factor 9 (KLF9). Gli inibitori dell’HDAC, invece, possono potenziare l'attività di farmaci immunomodulatori, quali lenalidomide e talidomide, e corticosteroidi. Tutti questi studi preclinici supportano l’idea di utilizzare gli inibitori dell’HDAC nella terapia del mieloma multiplo, soprattutto in regime di associazione (3). L’efficacia di panobinostat è stata anche confermata da uno studio clinico di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA – PANORAMA-1) che ha valutato la terapia con bortezomib e desametasone in associazione con panobinostat o placebo, in pazienti con mieloma multiplo recidivo o recidivo e refrattario, dimostrando un significativo aumento della sopravvivenza mediana libera da progressione (progression-free survival) nel gruppo di pazienti trattato con panobinostat (4). L’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di panobinostat è stata valutata dal Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’EMA, che ha espresso parere positivo sulla base dei risultati di efficacia e sicurezza riportati in un particolare sottogruppo di pazienti (147 pazienti) dello studio PANORAMA-1. Tale sottogruppo si distingueva per l’esposizione, nel periodo precedente al trattamento in studio, con almeno due regimi terapeutici includenti bortezomib e un farmaco immunomodulatore. Per quanto riguarda invece la sicurezza di tale farmaco, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea, stanchezza, nausea e vomito. La tossicità ematologica comprendeva gli eventi avversi trombocitopenia, anemia, neutropenia e linfocitopenia. Gli eventi avversi cardiaci più frequenti sono stati fibrillazione atriale, tachicardia e tachicardia sinusale (17,6% dei pazienti trattati con panobinostat vs il 9,8% dei pazienti trattati con placebo). Inoltre, un prolungamento dell'intervallo QTc compreso tra i 480 e i 500 msec è stato riscontrato nell’1,3% dei pazienti e di 60 msec rispetto al basale nello 0,8% dei pazienti. L'interruzione della terapia a causa di eventi avversi (EA) è stata osservata nel 36,2% dei pazienti e gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati diarrea, astenia e polmonite (4,5). Panobinostat (Farydak®) era stato già approvato dalla Food and Drud Administration (FDA) in febbraio 2015, anche se il processo di valutazione del farmaco era iniziato anovembre del 2014, quando il Comitato di valutazione dei Farmaci oncologici dell’FDA, sulla base dei dati esaminati, ha definito i benefici del farmaco non superiori ai rischi per i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato. Successivamente alla presentazione di ulteriori dati da parte dell’Azienda Farmaceutica (Novartis Pharmaceuticals) a sostegno dell'uso di panobinostat, stavolta per uno specifico sottogruppo di pazienti (studio PANORAMA-1), il farmaco ha ottenuto l’AIC. In particolare, l’approvazione di panobinostat da parte dell’FDA è stata effettuata contemporaneamente ad un “boxed warning”, che prevedeva un piano di comunicazione per informare operatori sanitari e pazienti di prestare particolare attenzione ad eventi avversi, quali diarrea grave ed eventi cardiaci, tra cui aritmie e alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG). In conclusione, anche l'EMA, sulla base del parere positivo del CHMP e dell’efficacia dimostrata nel sottogruppo di pazienti dello studio PANORAMA-1, ha autorizzato l'immissione in commercio di panobinostat, in associazione a bortezomib e desametasone, per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti che abbiano ricevuto almeno due precedenti trattamenti, tra cui bortezomib e un farmaco immunomodulante.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
Bibliografia:
1. Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The Treatment of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma.Hematology. 2007;317-323.
2. Richardson PG, Laubach JP, Lonial S, et al. Panobinostat: a novel pan-deacetylase inhibitor for the treatment of relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Expert Rev Anticancer Ther. 2015;15:737-48.
3. Andreu-Vieyra CV, Berenson JR. The potential of panobinostat as a treatment option in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Ther AdvHematol. 2014;5:197-210.
4. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib anddexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients withrelapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1195-206.
5. Novartis data on file. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-drug-farydak%C2%AE-recommended-chmp-eu-approval-treat-multiple-myeloma (accessed 10/07/2015).