Comunicato dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di comparsa di sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) in seguito a trattamento con Minocin® (minociclina).
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In data 02/12/2014, l’AIFA, in accordo con TEOFARMA s.r.l., ha emanato un comunicato relativo al rischio di comparsa di sindrome DRESS in seguito al trattamento con minociclina, in particolare in pazienti con fototipo elevato. Tale comunicato segue l’analisi dei dati di una recente revisione di Lebrun-Vignes, che ha analizzato le segnalazioni di sospette reazioni avverse inserite nel database di farmacovigilanza francese dal 1985 al 2007 e che ha rivelato la comparsa di 41 casi di sindrome DRESS in pazienti in trattamento con minociclina. Nella maggior parte dei casi, la minociclina era stata utilizzata per trattamenti prolungati (14–60 giorni, in particolare nel trattamento dell’acne) e in pazienti di origine africana o con fototipo V o VI. Si ritiene che la maggiore prevalenza di comparsa di tale sindrome in pazienti con fototipo elevato possa essere attribuita alla maggiore presenza di melanina in tali sottopopolazioni, che comporta la formazione di complessi melanina-minociclina e, dunque, un maggiore accumulo di farmaco con aumento del rischio di comparsa di DRESS.
Il Minocin® è un antibiotico appartenente alla classe delle tetracicline, indicato principalmente nel trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi gram-positivi e gram-negativi: infezioni delle vie respiratorie, genito-urinarie, della cute e dei tessuti molli (incluso il trattamento dell’acne di tipo cistico e pustoloso), dell’orecchio, del naso, della gola e dell’occhio.
Studi clinici, come quello di Fleischer et al., hanno valutato il profilo rischio/beneficio della minociclina idrocloride (1 mg/kg/die) vs placebo in pazienti con acne vulgaris; i risultati ottenuti hanno dimostrato che il farmaco è superiore al placebo nel ridurre le lesioni infiammatorie (P < 0,001) (1). Nella revisione di Kircik LH., invece, la minociclina (100 mg/die per 4-12 settimane) e la doxiciclina (100-150 mg/die per 4-12 settimane) hanno mostrato uguale efficacia nel trattamento dell’acne, sebbene con profili di tollerabilità differenti (2). L’efficacia della minociclina è stata confermata anche dai risultati dello studio multicentrico di Hayashi et al., che ha valutato l’efficacia di minociclina, faropenem e roxitromicina nel trattamento dell’acne vulgaris. I tre farmaci hanno mostrato la stessa efficacia; le ADRs maggiormente riscontrate sono state la nausea per minociclina (4% dei pazienti) e la diarrea per faropenem (5,9%) (3).
In riferimento alla tollerabilità, dalla revisione già menzionata di Kircik LH., la minociclina è risultata associata maggiormente alla comparsa di reazioni avverse (vertigini, tinnito, reazioni autoimmuni e di ipersensibilità) rispetto alla doxiciclina, che, invece, ha determinato comparsa di eventi avversi per lo più gastrointestinali (2). In particolare, nell’ambito delle reazioni di ipersensibilità, è stata evidenziata la comparsa di sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) in seguito a trattamento dell’acne con minociclina. Tale reazione avversa è emersa anche dalla revisione di Lebrun-Vignes, che ha analizzato i dati provenienti dal database di farmacovigilanza francese relativi alle segnalazioni di sospette reazioni avverse inserite nel database dal 1985 al 2007, nonché da diversi case report (4-10). Nella maggioranza dei casi considerati, proprio come riportato dall’AIFA, la sindrome DRESS da minociclina è comparsa in seguito a un uso prolungato del farmaco (14–60 giorni) in pazienti di origine africana o con fototipo V o VI (carnagione bruno-olivastra e nera).
La sindrome DRESS, una grave reazione a farmaco che nel 10% dei casi può causare il decesso del paziente, fa riferimento a un quadro clinico caratterizzato da eruzione cutanea persistente con febbre, eosinofilia, linfadenopatia e danno d’organo (rene, cuore e fegato). In linea con quanto riportato dalla letteratura scientifica circa il periodo di latenza associato alla comparsa di DRESS (2-8 settimane dall’inizio della terapia con il farmaco sospetto), anche i casi di DRESS menzionati si riferiscono a somministrazioni di minociclina per periodi di tempo prolungati, solitamente non inferiori a 2 settimane. Tale dato potrebbe spiegare perché la sindrome DRESS si osserva con maggiore frequenza quando la minociclina è utilizzata per periodi di trattamento prolungati (es. trattamento dell’acne), rispetto a trattamenti di breve durata (es. trattamento delle infezioni batteriche, quali la sinusite batterica e l’infezione da Chlamydia trachomatis).
In conclusione, alla luce di quanto emerso, il trattamento farmacologico dell’acne vulgaris con minociclina può essere considerato sicuro in pazienti con basso fototipo e, se monitorate le condizioni cliniche, anche in pazienti con fototipo elevato.
Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di comparsa di DRESS associato a Minocin®, l’AIFA provvederà all’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e del foglietto
Illustrativo della specialità medicinale Minocin® con l’aggiunta delle seguenti informazioni:
$1· tempi di trattamento per l’acne e per le infezioni batteriche;
$1· inserimento della sindrome DRESS tra gli effetti indesiderati rari e della relativa maggiore incidenza nei soggetti con fototipo elevato (in particolare, di tipo V e VI);
$1· inserimento, nell’ambito delle avvertenze e precauzioni d’uso, della sospensione del farmaco in caso di comparsa di segni e sintomi prodromici di DRESS;
$1· inserimento, nell’ambito delle avvertenze e precauzioni d’uso, dell’attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con Minocin®.
Bibliografia
1. Fleischer AB. Et al. Safety and efficacy of a new extended release formulation of minocycline. Cutis. 2006; 78:21-31.
2.Kircik LH et al. Doxycycline and minocycline for the management of acne: a review of efficacy and safety with emphasis on clinical implications. J Drugs Dermatol.2010; 9:1407-11.
3. Hayashi N. et al. Efficacy of oral antibiotics on acne vulagris and their effects on quality of life: a multicenter randomized controlled trial using minocycline, roxithromycin and faropenem. J Dermatol. 2011; 38:111-9.
4.Lebrun-Vignes B et al. Comparative analysis of adverse drug reactions to tetracyclines: results of a French national survey and review of the literature. Br J Dermatol. 2012; 166:1333-41.
5. Mailhol C. et al. Severe drug hypersensitivity reaction (DRESS syndrome) to docycycline. Ann Dermatol Venereol 2010; 137:40-3.
6. Favrolt N. et al. Severe drug rash with eosinophilia and systemic symptoms after treatment with minocycline. Rev Mal Respir. 2007; 24:892-5.
7. Majed Eshki et al. Twelve year Analysis of Severe Cases of drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. A cause of Unpredictable Multiorgan Failure. Arch Dermatol. 2009; 145:67-72.
8. Olivia Boccara et al. Association of hypogammaglobulinemia with DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Eur J Dermatol 2006; 16:666-8.
9. Shaughnessy KK et al. Minocycline induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome with persistent myocarditis. J Am Acad Dermatol. 2010; 62:315-8.
10. Jamie L. Taylor et al. Minocycline induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome myocarditis and multiple organ failure. ICU Director. 2012; 3:139-143.