Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) raccomanda di non utilizzare terapie combinate di farmaci inibenti il sistema renina-angiotensina (RAS).

In data 11/04/2014, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con il PRAC, ha emanato una nota informativa in cui sconsiglia l’uso combinato di farmaci inibenti il RAS. Il sistema renina-angiotensina è uno dei principali sistemi regolatori della pressione arteriosa e della volemia e una sua un’alterata regolazione è coinvolta nella fisiopatologia dell’ipertensione, di patologie cardiovascolari e nelle complicanze diabetiche. Il pathway ormonale del RAS ha inizio con la sintesi della renina da parte delle cellule juxtaglomerulari del rene in risposta a diversi inputs, quali la concentrazione di sodio nel tubulo distale, la pressione intravascolare a livello dell’arteriola afferente glomerulare, i livelli di angiotensina circolante e l’attività simpatica. La renina trasforma l’angiotensinogeno in angiotensina I (AI), che a sua volta è convertita in angiotensina II (AII) ad opera dell’enzima di conversione ACE. L’AII legando i suoi recettori (AT1 e AT2) determina un aumento del rilascio di aldosterone, effetti vasopressori renali diretti, aumento della contrattilità miocardica e ritenzione di acqua e di sodio. I farmaci ad oggi disponibili per l’inibizione di tale sistema sono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACEi), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (Sartani o ARB) e gli inibitori diretti della renina (DRI-Aliskiren). Tali farmaci sono stati impiegati inizialmente come monoterapie e successivamente come terapie combinate, al fine di ottenere un miglior controllo pressorio e maggiori effetti cardio- e nefroprotettivi. La possibilità di terapie combinate è stata valutata in diversi trials tra cui lo studio ONTARGET che ha valutato la terapia combinata ARB (telmisartan) e ACEi (ramipril) in soggetti con diabete e ad alto rischio di malattie vascolari; l’ALTITUDE che ha valutato i potenziali benefici di aliskiren in aggiunta o a un ACEi o a un ARB nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e renali in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari e renali fatali e non e il VA-NEPHRON-D che, infine, ha verificato la sicurezza e l’efficacia della combinazione ACEi e ARB vs la monoterapia con ARB sul rallentamento della progressione della nefropatia diabetica proteinurica. I risultati di questi trials hanno evidenziato da un lato un miglior controllo della pressione arteriosa e una riduzione della albuminuria, dall’altro hanno fallito nel dimostrare una protezione d’organo, sia a livello renale che cardiovascolare. Infatti, è stato riscontrato che il duplice blocco del RAS non è in grado di ridurre la morbilità cardiovascolare e renale ma, al contrario, incrementa il rischio di iperkaliemia e di insufficienza renale (1-3).        

L’analisi del rapporto rischio/beneficio delle terapie combinate da farmaci inibenti il RAS è stata avviata a livello europeo su richiesta dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Tale analisi è conseguente a una precedente revisione effettuata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), che ha valutato i medicinali contenenti aliskiren e ha concluso che l’associazione aliskiren con ACEi/ARB incrementa il rischio di eventi avversi cardiovascolari e renali e, pertanto, è controindicata in pazienti con diabete o con insufficienza renale. Il PRAC, considerando quanto esposto dalla precedente revisione EMA e in base alle evidenze emerse dai diversi studi, ha concluso che la combinazione di un ARB con un ACEi era associata, rispetto alla monoterapia, a un maggiore rischio di iperkaliemia, ipotensione e danno renale. Inoltre, con la terapia combinata non sono stati osservati benefici statisticamente significativi, ad eccezione che in una piccola sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca, in cui altri trattamenti non sono risultati efficaci. Alla luce di tali dati, il PRAC sconsiglia la somministrazione di terapie combinate di farmaci inibenti il RAS; in particolare, l’associazione ARB/ACEi in pazienti con nefropatia diabetica; l’associazione aliskiren/ARB o ACEi in pazienti con diabete o insufficienza renale. Inoltre, raccomanda che, quando risulta necessaria la somministrazione combinata di ACEi e ARB, questa venga effettuata sotto la supervisione di uno specialista e mediante un attento monitoraggio della funzione renale, dell’equilibrio elettrolitico e della pressione arteriosa. In conclusione, il parere del PRAC verrà trasmesso al Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) che adotterà un parere definitivo.

Siti di riferimento:    
http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibligrafia

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2. Parving HH, Brenner BM,McMurray JJ,de Zeeuw D,Haffner SM,Solomon SD,Chaturvedi N,Persson F,Desai AS,Nicolaides M,Richard A,Xiang Z,Brunel P,Pfeffer MA. TheALTITUDE Investigators.Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med.2012;367:2204-13.

3. Fried LF,Emanuele N,Zhang JH,Brophy M,Conner TA,Duckworth W,Leehey DJ,McCullough PA,O'Connor T,Palevsky PM,Reilly RF,Seliger SL,Warren SR,Watnick S,Peduzzi P,Guarino P. VA NEPHRON-D Investigators. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med.2013;369:1892-903.

   

  

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