Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio di ketoconazolo per uso orale.

In data 26/07/2013, l'AIFA, in accordo con il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato un comunicato riguardante la sospensione in tutta l’Unione Europea delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti ketoconazolo, a causa dell’aumentata incidenza di danno epatico associato all’assunzione delle formulazioni orali del farmaco. 
Il ketoconazolo è un farmaco antifungino ad ampio spettro d’azione, appartenente alla classe degli azoli, che esplica la sua attività attraverso l’inibizione della sintesi dell’ergosterolo, componente indispensabile delle membrane dei funghi. Oltre che essere indicato per il trattamento delle micosi superficiali e sistemiche, il ketoconazolo è utilizzato in modalità off-label per il trattamento della sindrome di Cushing ed, inoltre, si è dimostrato efficace nel trattamento del tumore avanzato alla prostata [1]. L’associazione tra ketoconazolo ed epatotossicità è stata frequentemente riscontrata nel corso di una serie di studi clinici; in particolare, nello studio di Rodriguez et al., sono stati confrontati gli effetti epatotossici e citotossici del ketoconazolo e del fluconazolo in colture primarie di epatociti di ratto, esposte a differenti concentrazioni di ketoconazolo (56-188 microM) per 0,5-4 ore e di fluconazolo (50 microM-1,0 mM) per 0,5-6 ore. La maggiore tossicità del ketoconazolo è stata confermata dall’aumento delle concentrazioni dell’enzima citosolico lattato deidrogenasi – LDH (P<0,05) e dai risultati del test di vitalità cellulare (mitochondrial reduction of 3-(4,5-dimethythiazol-2yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide; MTT) [1]. In un altro studio del 2003 l’epatotossicità del ketoconazolo è stata valutata in vivo e in vitro, somministrando a ratti ketoconazolo alla dose di 40-80 mg/Kg e monitorando le concentrazioni ematiche di alanina amino transferasi (ALT) e glutatione (GSH). L’epatotossicità indotta da ketoconazolo, riscontrata nel corso di questo studio, è risultata dose- e tempo-dipendente, nonché mediata dalla Flavina Monossigenasi (FMO) [2]. Evidenze simili sono state riscontrate in 204 studi clinici inclusi in una meta-analisi del 2003; l’incidenza della comparsa di epatotossicità è stata pari al 3,6%-4,2%, con una prevalenza più alta nei bambini e negli adulti di età > 60 anni, rispettivamente dell’1,4% (Intervallo di Confidenza IC 95%: 0,5%-4,2%) e del 3,2% (IC 95%: 1,1%-8,7%). Inoltre, la prevalenza di comparsa di epatotossicità è risultata più alta nei pazienti che avevano assunto il farmaco per via orale (5,7%; IC 95%: 4,5%-7,2%) [3]. 
Nel giugno 2011, l’Agenzia francese (Agenzia Nazionale per la Sicurezza dei Medicinali e dei Prodotti per la Salute – ANSM), ritenendo il rapporto rischio/beneficio del ketoconazolo orale non positivo, ha sospeso le autorizzazioni all’immissione in commercio del farmaco in Francia e nel luglio 2011 ha richiesto una revisione al CHMP dell’EMA. Dopo aver valutato i dati disponibili, il CHMP ha concluso che l’incidenza e la gravità di danno epatico sono più alti con ketoconazolo orale che con altri antimicotici ed, inoltre, che il beneficio clinico di ketoconazolo orale è incerto poiché i dati sull’efficacia sono limitati e non conformi agli standard attuali. Pertanto, il CHMP ha raccomandato la sospensione in tutta l’Unione Europea delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti ketoconazolo e, considerata la gravità delle reazioni avverse, ha effettuato una serie di raccomandazioni per i pazienti e gli operatori sanitari. In particolare, nella nota informativa in oggetto si raccomanda ai pazienti in trattamento con ketoconazolo orale di discutere con il medico curante di trattamenti alternativi, ai medici di rivedere i pazienti in terapia con ketoconazolo orale per infezioni fungine, prevedendo l’interruzione del trattamento o la scelta di un trattamento alternativo, ed, infine, ai farmacisti di informare i pazienti, che presentano una prescrizione di ketoconazolo orale, di rivolgersi al proprio medico curante. 
Inoltre, il CHMP ha informato che le formulazioni topiche di ketoconazolo possono essere utilizzate, poiché caratterizzate da un bassissimo assorbimento sistemico e, pertanto, da un rischio molto ridotto di tossicità epatica. Infine, poiché il farmaco è utilizzato in modalità off-label per il trattamento della sindrome di Cushing, al fine di garantire che questi pazienti siano curati, le autorità nazionali competenti potranno rendere disponibili tali farmaci in condizioni controllate. 




Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 
Bibliografia 
1. Rodriguez RJ, Acosta D Jr. Comparison of ketoconazole- and fluconazole-induced hepatotoxicity in a primary culture system of rat hepatocytes. Toxicology. 1995;96:83-92. 
2. Rodriguez RJ, Buckholz CJ. Hepatotoxicity of ketoconazole in Sprague-Dawley rats: glutathione depletion, flavin-containing monooxygenases-mediated bioactivation and hepatic covalent binding. Xenobiotica. 2003; 33:429-41. 
3. Yan JY, Nie XL, Tao QM, Zhan SY, Zhang YD. Ketoconazole Associated Hepatotoxicity: A Systematic Review and Meta- analysis. Biomed Environ Sci. 2013 ;26:605-10.

   

  

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