Farmacovigilanza

Il PRAC raccomanda la sospensione dei medicinali contenenti idrossiprogesterone caproato dal mercato europeo

In data 16 maggio 2024, a seguito della riunione per la revisione dei dati di sicurezza recentemente conclusa, il Comitato per la Valutazione del Rischio di Farmacovigilanza ((Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA) ha raccomandato la sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti idrossiprogesterone caproato (17-OHPC) nei Paesi dell’Unione Europea (EU). Questa disposizione si basa sulla disponibilità di nuove evidenze scientifiche che oltre ad evidenziare una mancanza di efficacia del 17-OHPC nella prevenzione del parto prematuro, supportano un possibile aumento del rischio di cancro nelle persone esposte al 17-OHPC nel grembo materno [1].

Il 17-OHPC è un estere dell’idrossiprogesterone, ovvero un derivato sintetico di un ormone normalmente presente all’interno dell’organismo come precursore del progesterone [2]. Il progesterone è un ormone steroideo tipicamente femminile che ricopre molteplici ruoli, tra cui la regolazione del ciclo mestruale e della gravidanza. Nello specifico, la sua azione contribuisce alla preparazione del tessuto di rivestimento della cavità uterina (endometrio), per accogliere la cellula uovo fecondata. Inoltre, ha un ruolo importante nello sviluppo della placenta, nel prevenire l’ovulazione e nell’inibire le contrazioni uterine proteggendo dal parto pretermine. Il 17-OHPC, sebbene mimi l’effetto progestinico nelle donne, con una potenza e una durata d’azione maggiore rispetto al progesterone, esercita un meccanismo d’azione non del tutto noto. Si ritiene che il 17-OHPC si leghi ai recettori presenti sulle cellule che normalmente sono il bersaglio del progesterone, favorendo in tal modo il prolungamento della gravidanza [2,3].

Al quanto controversa è la storia di questo farmaco sul mercato internazionale. Inizialmente, nel 1956 fu approvato per il trattamento di diversi disturbi ginecologici e della fertilità, compreso minaccia d'aborto o aborto abituale, in quanto si prevedeva che riducesse il rischio di interruzione della gravidanza o di travaglio prematuro.  Pertanto, il 17-OHPC fu somministrato a milioni di donne incinte negli Stati Uniti e in Europa durante gli anni '50 e '60. Nel 1973 la Food and Drug Administration (FDA) sollevò preoccupazioni su una possibile associazione con difetti cardiaci congeniti nella prole e successivamente fu ritirato dal commercio su richiesta del produttore. Nel febbraio 2011, la FDA ha nuovamente approvato il 17-OHPC per le donne in gravidanza con una storia di parto pretermine spontaneo, sulla base di uno studio randomizzato che ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di parto pretermine a 37 settimane [4].

Tuttavia, ulteriori studi hanno riportato risultati contrastanti sia in merito all’efficacia che alla sicurezza del farmaco, rendendo necessario l’avvio di una revisione da parte del PRAC a maggio 2023, su richiesta dell’ agenzia francese dei medicinali (ANSM) [5]. Durante la revisione, tutte le evidenze fino ad oggi disponibili in merito all’utilizzo del 17-OHPC sono state sottoposte al vaglio della Commissione, ed è stato richiesto anche il contributo di esperti in ostetricia, ginecologia e trattamenti della fertilità, nonché dei rappresentanti dei pazienti.

Nello specifico, due ampi studi sul 17-OHPC in gestazioni multiple hanno messo in discussione la sicurezza a breve termine del farmaco, mostrando un eccesso di eventi avversi gravi fetali o neonatali, successivamente confermati sia nelle scimmie che nei roditori [6-9]. Inoltre, l’ampio studio epidemiologico di Murphy e coll. ha esaminato il profilo di sicurezza a lungo termine del 17-OHPC, e in particolare, l'associazione tra l'esposizione in utero al 17-OHPC e il cancro nella prole. Una coorte basata su una popolazione di oltre 18.000 diadi madre-bambino, che negli anni '60 sono state esposte al 17-OHPC, è stata seguita per un periodo di circa 60 anni. I risultati riportano un Hazard Ratio (HR) aggiustato pari a 1,99, [IC 95% 1,31, 3,02], ovvero il rapporto tra i rischi suggerisce che le persone esposte in grembo al farmaco, circa 50 anni dopo la nascita, potrebbero avere un rischio maggiore di sviluppare cancro rispetto a coloro che non sono stati esposti a questo medicinale [4]. Tuttavia, come osservato dal PRAC, lo studio stima una bassa incidenza di casi di neoplasia tra le persone esposte in utero (meno di 25/100.000 persone-anno), e riporta diverse limitazioni, come per esempio informazioni limitate sulla presenza di eventuali altri fattori di rischio per il cancro. Alla luce di quanto riportato, gli esperti del Comitato hanno concluso che il rischio di cancro nelle persone esposte al 17-OHPC nell’utero è possibile, ma non può essere confermato a causa di incertezze.

A queste importanti problematiche di tollerabilità, si aggiungono diverse evidenze di mancata efficacia del 17-OHPC nella prevenzione del parto prematuro. Lo studio PROLONG (multicentrico, randomizzato e controllato in doppio cieco), che ha coinvolto oltre 1.700 donne incinte con una storia di parto pretermine, non ha dimostrato alcuna riduzione dell’incidenza rispetto al placebo di nascite premature a 35 settimane o di morbilità e mortalità neonatale [10]. A sostegno di questi dati si affiancano, inoltre, i risultati di due meta-analisi, ovvero analisi combinate di più studi, che hanno confermato l’inefficacia del 17-OHPC nel prevenire il parto pretermine. Inoltre, anche i dati sull’efficacia del 17-OHPC in altre indicazioni ostetriche, ginecologiche e di fertilità autorizzate nell’UE sono stati ritenuti limitati [11,12].

Considerate le evidenze sull'efficacia del 17-OHPC nei suoi usi autorizzati, insieme ai dubbi relativi ad un possibile rischio di cancro nelle persone che sono state esposte in utero al medicinale, il PRAC ritiene che il rapporto beneficio/rischio complessivo dei medicinali contenenti 17-OHPC non è più considerato positivo e raccomanda che questi siano ritirati dal mercato nell'UE. Pertanto, è stata revocata l’autorizzazione all’immissione in commercio delle specialità medicinali Proluton Depot, Progesterone Retard Pharlon e Lentogest, prima disponibili come soluzioni iniettabili in Austria, Francia e Italia. Sono disponibili altre opzioni di trattamento, per cui se un paziente sta utilizzando un medicinale contenente 17-OHPC, il medico valuterà il passaggio a un'alternativa adeguata. L'esito di questa revisione non influisce sull'uso del progesterone, che funziona in modo diverso dal 17-OHPC.

Referenze:

$ 1.      European Medicines Agency (EMA). Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 13-16 May 2024. Disponibile online al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-13-16-may-2024

$ 2.      Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Proluton. Disponibile online al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000022_005375_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$ 3.      Meis, P. J., Klebanoff, M., Thom, E., Dombrowski, M. P., Baha Sibai, Moawad, A. H., Spong, C. Y., Hauth, J. C., Menachem Miodovnik, Varner, M. W., Leveno, K. J., Caritis, S. N., Iams, J. D., Wapner, R. J., Conway, D., O’Sullivan, M. J., Carpenter, M., Mercer, B., Ramin, S. M., & Thorp, J. M. (2003). Prevention of Recurrent Preterm Delivery by 17 Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate. New England Journal of Medicine/the New England Journal of Medicine, 348(24), 2379–2385. https://doi.org/10.1056/nejmoa035140

$ 4.      Murphy, C. C., Cirillo, P. M., Krigbaum, N. Y., & Cohn, B. A. (2022). In utero exposure to 17α-hydroxyprogesterone caproate and risk of cancer in offspring. American journal of obstetrics and gynecology, 226(1), 132.e1–132.e14.

$ 5.      ‌Avviata la revisione dei medicinali a base di idrossiprogesterone Disponibile online al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804926/2023.05.12_com-EMA_avvio_referral_idrossiprogesterone_caproato.pdf

$ 6.      Combs CA, Garite T, Maurel K, Das A, Porto M. Failure of 17-hydroxyprogesterone to reduce neonatal morbidity or prolong triplet pregnancy: a double-blind, randomized clinical trial. American journal of obstetrics and gynecology. Sep 2010;203(3):248.e1–9. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.016

$ 7.      Hendrickx AG, Korte R, Leuschner F, et al. Embryotoxicity of sex steroidal hormones in nonhuman primates: II. Hydroxyprogesterone caproate, estradiol valerate. Teratology. Feb 1987;35(1):129–36. doi: 10.1002/tera.1420350116

$ 8.      Seegmiller RE, Nelson GW, Johnson CK. Evaluation of the teratogenic potential of delalutin (17 alpha-hydroxyprogesterone caproate) in mice. Teratology. Oct 1983;28(2):201–8. doi: 10.1002/tera.1420280208

$ 9.      Christian MS, Brent RL, Calda P. Embryo-fetal toxicity signals for 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in high-risk pregnancies: a review of the non-clinical literature for embryo-fetal toxicity with progestins. J Matern Fetal Neonatal Med. Feb 2007;20(2):89–112. doi: 10.1080/14767050601178758

$ 10.  Blackwell, S. C. et al. 17-OHPC to prevent recurrent preterm birth in singleton gestations (PROLONG Study): A multicenter, international, randomized double-blind trial. Am J Perinatol. 2020 Jan;37(2):127-136. doi:10.1055/s-0039-3400227.

$ 11.  EPPPIC Group (2021). Evaluating Progestogens for Preventing Preterm birth International Collaborative (EPPPIC): meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet (London, England), 397(10280), 1183–1194.

$ 12.  Care, A., Nevitt, S. J., Medley, N., Donegan, S., Good, L., Hampson, L., Tudur Smith, C., & Alfirevic, Z. (2022). Interventions to prevent spontaneous preterm birth in women with singleton pregnancy who are at high risk: systematic review and network meta-analysis. BMJ (Clinical research ed.), 376, e064547.