Farmacovigilanza

Enzalutamide e interazioni farmacologiche

Recentemente è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Drug Safety, uno studio focalizzato sulle possibili interazioni farmacologiche con il principio attivo enzalutamide, un farmaco antiandrogeno approvato per il trattamento del cancro alla prostata avanzato, e sui potenziali rischi che ne derivano per quanto concerne la sicurezza del paziente e l’efficacia della terapia [1].

Enzalutamide, principio attivo della specialità medicinale Xtandi^®, è un farmaco che ha dimostrato essere altamente efficace negli uomini affetti da carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile, nonché da carcinoma della prostata ad alto rischio di metastasi. Si tratta di un inibitore dei recettori degli androgeni, che agisce bloccando il segnale che favorisce la progressione del tumore. Pertanto, il trattamento con enzalutamide riduce la crescita delle cellule cancerose e contribuisce alla regressione della malattia [2].

Dopo il cancro ai polmoni, il cancro alla prostata è stato il secondo tumore più diagnosticato negli uomini nel 2020 in tutto il mondo [3]. L’età è indubbiamente un fattore di rischio non solo per l’insorgenza del tumore prostatico, ma anche di molteplici altre condizioni di salute, che possono manifestarsi come comorbità nei pazienti affetti da tale tumore [4,5]. Considerato che circa il 20% dei pazienti con diagnosi di cancro della prostata è di età superiore o uguale a 75 anni, è sempre più frequente che i pazienti siano in trattamento con politerapie, per la gestione delle comorbidità [6]. Non a caso, i farmaci più comunemente prescritti nei pazienti con cancro alla prostata comprendono, oltre a quelli per la terapia di deprivazione androgenica orale, anche farmaci per il trattamento di malattie cardiovascolari, antidiabete, antidepressivi ed analgesici. La presenza di molti farmaci somministrati in concomitanza espone i pazienti a un rischio maggiore di interazioni farmaco-farmaco (Drug-Drug Interaction, DDI), che possono esitare in una riduzione dell’efficacia terapeutica o in reazioni avverse, dovute ad un aumento o ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci interagenti [3]. È importante, quindi, comprendere i meccanismi delle DDI, al fine di ottimizzare la gestione clinica del paziente con la modifica dei dosaggi, l’utilizzo di alternative farmacologiche o con il monitoraggio terapeutico dei farmaci.

Le DDI che riguardano enzalutamide includono principalmente interazioni di tipo farmacocinetico, che coinvolgono gli enzimi del CYP450, responsabili del metabolismo dei farmaci, e i trasportatori di efflusso, come la glicoproteina-P, coinvolti nella regolazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci.

Enzalutamide, in particolare, è :       
- un induttore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP2C19,          
- un forte induttore del CYP3A4      
- un inibitore della glicoproteina-P.  
Pertanto, il rischio di DDI con enzalutamide sorge principalmente quando i farmaci co-somministrati interagiscono con queste biomolecole [7,8].

Nello specifico, enzalutamide riduce le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono substrati del CYP2C9, del CYP2C19 e soprattutto del CYP3A4, come analgesici oppioidi, midazolam, warfarin, anticoagulanti orali diretti, omeprazolo e sulfaniluree. In questi casi la co-somministrazione di enzalutamide deve essere evitata quando una minima diminuzione della concentrazione può portare al fallimento terapeutico del substrato, preferendo farmaci che non siano metabolizzati dalle stesse isoforme del CYP [9].  Al contrario, enzalutamide può aumentare la concentrazione di farmaci che sono substrati della glicoproteina-P, aumentando il rischio di eventi avversi. Questo tipo di DDI è potenzialmente significativa quando i farmaci associati hanno un indice terapeutico ristretto e, pertanto, un piccolo incremento dei livelli ematici può avere effetti tossici. Ne è un esempio la digossina, un farmaco utilizzato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica accompagnata da fibrillazione atriale. La digossina può provocare una tipica intossicazione, caratterizzata da gravi manifestazioni a livello cardiaco (con extrasistoli, bradiartimie, blocco atrioventricolare), a livello gastrointestinale (con scialorrea, nausea, vomito e diarrea) e a carico del sistema nervoso (con cefalea, astenia, visione gialla o offuscata, sintomi psichiatrici). In tal caso, in assenza di alternative terapeutiche, si rende necessario un attento monitoraggio del paziente [9].

È possibile che enzalutamide abbia DDI che non siano clinicamente rilevanti. Ad esempio, può ridurre la concentrazione plasmatica di un farmaco co-somministrato senza diminuirne l’efficacia o in alternativa, può aumentare l’esposizione di un farmaco co-somministrato senza influenzarne la sicurezza. Quest’ultimo scenario è più probabile quando enzalutamide viene somministrata in concomitanza con farmaci ad alto indice terapeutico [10]. Questo tipo di DDI si verifica con il farmaco relugolix, un antagonista del GnRH, approvato per la terapia di deprivazione androgenica, prescritta in combinazione con enzalutamide. In particolare, relugolix è un substrato della glicoproteina-P e del CYP3A [11,12]. Poiché enzalutamide è un blando inibitore della glicoproteina-P, potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di relugolix. Tuttavia, enzalutamide è un potente induttore del CYP3A4, per cui potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di relugolix. Lo studio HERO ha dimostrato che qualsiasi effetto che enzalutamide può avere sul metabolismo di relugolix non ha un impatto complessivo sull’efficacia o la sicurezza del farmaco e, dunque, non sono necessari aggiustamenti della dose per nessuno dei due farmaci [13].

Le DDI possono anche avere un impatto sulla conversione metabolica dei profarmaci, che sono precursori di farmaci inattivi, nei loro metaboliti attivi. Ad esempio, clopidogrel è un profarmaco che viene convertito nel suo metabolita attivo dal CYP2C19. Enzalutamide, in quanto induttore moderato di questo citocromo, può, pertanto, incrementare la conversione a metabolita attivo di clopidogrel. In questo caso si potrebbero verificare reazioni avverse, come un prolungamento del tempo di sanguinamento e conseguenti complicazioni emorragiche. Tuttavia, l’effetto reale dell’induzione del CYP2C19 da parte di enzalutamide sulla quantità di metabolita attivo formato è minima e non sono previsti aggiustamenti della dose [14]. Ricordiamo, tuttavia, che, come riportato nella Riassunto delle Caratteristiche del Farmaco, durante il trattamento con enzalutamide deve essere evitata la co-somministrazione con warfarin e anticoagulanti cumarinici. Se Xtandi^® è somministrato insieme ad un anticoagulante metabolizzato dal CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), deve essere eseguito un monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR) addizionale [15].           
Infine, la somministrazione concomitante di farmaci può anche influenzare la concentrazione di enzalutamide, a sua volta metabolizzato dai citocromi CYP2C8 e CYP3A4.
La somministrazione concomitante con farmaci che inducono questi enzimi può, quindi, ridurre i livelli ematici di enzalutamide, come nel caso della rifampicina (antimicobatterico usato per la tubercolosi), e potenzialmente influenzare l’efficacia della terapia oncologica; viceversa, la somministrazione concomitante con farmaci che inibiscono questi enzimi, come nel caso del gemfibrozil (fibrato usato per ridurre i livelli di trigliceridi nel sangue) o di un metabolita del clopidogrel (antiaggregante piastrinico), può aumentare la concentrazione plasmatica di enzalutamide. In seguito ad aumento della quota biodisponibile del farmaco oncologico, i pazienti potrebbero trovarsi in una situazione di aumentato rischio di reazioni avverse, quali convulsioni, disturbi cognitivi, astenia, cefalea e ipertensione. In questi casi si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante o se necessario di apportare modifiche nella posologia di enzalutamide [9]. Se il paziente in trattamento con enzalutamide deve essere trattato in modo concomitante con un inibitore potente del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil), la dose di enzalutamide deve essere ridotta. Infine, poiché il CYP3A4 ha un ruolo minore nel metabolismo di enzalutamide, quando Xtandi è somministrato insieme ad inibitori del CYP3A4 non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bibliografia

$  1.      Lennep, B. W., Mack, J., Poondru, S., Hood, E., Looney, B. D., Williams, M., Bianco, J. J., & Morgans, A. K. (2024). Enzalutamide: Understanding and Managing Drug Interactions to Improve Patient Safety and Drug Efficacy. Drug safety, 10.1007/s40264-024-01415-7. Advance online publication

    2.      AIFA – Riassunto delle caratteristiche del prodotto Xtandi (enzalutamide) – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000771_042868_RCP.pdf&sys=m0b1l3.

$  3.      Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a cancer journal for clinicians, 71(3), 209–249.

$  4.      Chin, H. W., Kim, J., Rasp, G., & Hristov, B. (2015). Prostate Cancer in Seniors: Part 1: Epidemiology, Pathology, and Screening. Federal practitioner: for the health care professionals of the VA, DoD, and PHS, 32(Suppl 4), 41S–44S.

$  5.      Tian, Y. E., Cropley, V., Maier, A. B., Lautenschlager, N. T., Breakspear, M., & Zalesky, A. (2023). Heterogeneous aging across multiple organ systems and prediction of chronic disease and mortality. Nature medicine, 29(5), 1221–1231.

$  6.      Istituto Nazionale Tumori. Programma di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali. Dati statistici sul cancro: cancro alla prostata 2022. Disponibile al link: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html .

$  7.      Astellas Inc. Punti salienti delle informazioni sulla prescrizione: capsule XTANDI (enzalutamide), per uso orale 2022. Disponibile al link: https://www.astellas.us/docs/us/12A005-ENZ-WPI.pdf .

$  8.      Benoist, G. E., van Oort, I. M., Smeenk, S., Javad, A., Somford, D. M., Burger, D. M., Mehra, N., & van Erp, N. P. (2018). Drug-drug interaction potential in men treated with enzalutamide: Mind the gap. British journal of clinical pharmacology, 84(1), 122–129.

$  9.      Gibbons, J. A., de Vries, M., Krauwinkel, W., Ohtsu, Y., Noukens, J., van der Walt, J. S., Mol, R., Mordenti, J., & Ouatas, T. (2015). Pharmacokinetic Drug Interaction Studies with Enzalutamide. Clinical pharmacokinetics, 54(10), 1057–1069.

$  10.  Boujonnier, F., Lemaitre, F., & Scailteux, L. M. (2023). Pharmacokinetic Interactions Between Abiraterone, Apalutamide, Darolutamide or Enzalutamide and Antithrombotic Drugs: Prediction of Clinical Events and Review of Pharmacological Information. Cardiovascular drugs and therapy, 10.1007/s10557-023-07453-0. Advance online publication.

    11.  Saad, F., & Shore, N. D. (2021). Relugolix: a novel androgen deprivation therapy for management of patients with advanced prostate cancer. Therapeutic advances in medical oncology, 13, 1758835921998586.

    12.  Myovant Sciences Inc. Punti salienti delle informazioni sulla prescrizione: compresse di Orgovyx (relugolix), per uso orale 2023. Disponibile al link: https://www.orgovyx.com/content/pdfs/orgovyx-prescribing-information.pdf

    13.  George, D. J., Saad, F., Cookson, M. S., Saltzstein, D. R., Tutrone, R., Bossi, A., Brown, B., Selby, B., Lu, S., Buckley, D., Tombal, B., & Shore, N. D. (2023). Impact of Concomitant Prostate Cancer Medications on Efficacy and Safety of Relugolix Versus Leuprolide in Men With Advanced Prostate Cancer. Clinical genitourinary cancer, 21(3), 383–392.e2.

    14.  Bates, E. R., Lau, W. C., & Angiolillo, D. J. (2011). Clopidogrel-drug interactions. Journal of the American College of Cardiology, 57(11), 1251–1263. 

    15.  Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Xtandi^®. Disponibile al link : https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=042868#