Farmacovigilanza

COMUNICATO AIFA: approvata la nuova associazione di due farmaci per il trattamento della fibrosi cistica

In data 25/06/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha comunicato il rilascio dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) dell’associazione di due farmaci per il trattamento della Fibrosi Cistica, Kaftrio®, una combinazione di tre principi attivi (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) e Kalydeco® (ivacaftor).

La Fibrosi Cistica (FC) è tra le patologie genetiche maggiormente diffuse nella popolazione di etnia caucasica, potenzialmente letale, a trasmissione autosomica recessiva, che coinvolge il processo secretorio delle ghiandole mucosecernenti e sudoripare-esocrine ed è causata da mutazioni nel gene CFTR. Tale gene codifica per una proteina di 1480 aminoacidi, che svolge la funzione principale di canale per il cloro AMPc-dipendente e di regolatore di scambi ionici transmembrana delle cellule epiteliali, influenzando quindi la composizione in acqua ed elettroliti delle secrezioni esocrine a livello di ghiandole salivari, vie aeree, pancreas, fegato, intestino e vasi deferenti. Le manifestazioni cliniche della patologia possono degenerare sino a determinare insufficienza pancreatica esocrina, epatopatia, diabete e azoospermia [1].

Elexacaftor (ELX) e tezacaftor (TEZ) sono correttori del gene CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il “trafficking” cellulare di F508del-CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. Ivacaftor (IVA) incrementa la probabilità di apertura del canale della proteina CFTR sulla superficie della cellula.

L’effetto combinato di ELX, TEZ e IVA è un aumento della quantità e della funzione di F508del-CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR [2].

La combinazione di Kaftrio/Kalydeco, conosciuta negli Stati Uniti con il nome di Trikafta, aveva ottenuto l’approvazione della Food and Drug Administration nel 2019, sulla base dei risultati di efficacia e sicurezza di due trial di fase III, randomizzati e controllati [3, 4].

Il primo studio, randomizzato, controllato, in doppio cieco, di superiorità ha arruolato in totale 107 pazienti affetti da FC omozigoti F508 con un’età superiore a 12 anni. La peculiarità di questo primo studio consisteva in una fase di run-in period in cui ad entrambi in gruppi di trattamento veniva somministrato, per un periodo di 4 settimane, la combinazione di tezacaftor-ivacaftor (Symdeko) standard di cura per i pazienti affetti da FC. Il run-in period aveva una duplice funzione: da un lato non privare i pazienti di un trattamento che allora era lo standard di cura e dall’altro mettere i due gruppi nella stessa posizione di partenza. Dopo questa prima fase iniziale, il gruppo di trattamento riceveva per 4 settimane la tripla terapia costituita da elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg al mattino e ivacaftor 150 mg di sera mentre il gruppo di controllo riceveva placebo (falso elexacaftor)/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg al mattino e ivacaftor 150 mg di sera.

Il secondo studio era è un trial clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco condotto su pazienti di 12 o più anni con FEV1 di partenza compresa tra 40 e 90%, con eterozigoti composti per la mutazione F508del associata ad altra mutazione definita “con funzione minima”. Le mutazioni con “funzione minima” sono delle mutazioni che comportano mancata sintesi di CFTR o che da analisi in vitro non mostrano funzione CFTR o questa è inferiore al 10% della funzione normale. In totale sono stati arruolati 403 pazienti che hanno ricevuto la triplice combinazione a dose fissa, costituita da elexacaftor (200 mg) + tezacaftor (100 mg) + ivacaftor (150 mg) al mattino e ivacaftor 150 mg di sera (gruppo in trattamento) oppure il triplo placebo al mattino e il “falso placebo” ivacaftor di sera (gruppo placebo). Entrambi gli studi hanno dimostrato che la triplice terapia si è dimostrata più efficace rispetto alla terapia con il placebo (standard of therapy); in particolare, la triplice terapia si è dimostrata particolarmente efficace nei pazienti omozigoti per la mutazione F508del (+4 punti %). In realtà, probabilmente, tale differenza di efficacia tra i due studi va ricercata nella fase di run-in period con Symdeko prevista nel primo studio e non nel secondo che probabilmente aveva già recato beneficio ai pazienti (corrispondente ai 4 punti % di vantaggio) prima di iniziare il trattamento con la triplice terapia. Per quanto concerne il profilo di sicurezza, in entrambi gli studi non sono state evidenziate reazioni avverse di particolare gravità: nella maggior parte dei casi si è trattato di un’esacerbazione dei sintomi della malattia preesistente (tosse e problemi polmonari) mentre solo in un piccolo gruppo di pazienti si è verificato un aumento significativo delle transaminasi epatiche.

Con determina della GU del 1° luglio 2021, DG/784/2021, Kaftrio è stato classificato come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – centri di cura fibrosi cistica (RRL) [5].

Bibliografia

1. Shah K, Cheng Y, Hahn B, Bridges R, Bradbury NA, Mueller DM. Synonymous codon usage affects the expression of wild type and F508del CFTR. J Mol Biol. 2015 27;427: 1464-79.
2. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg. https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004908_048984_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3
3. Heijerman HGM, McKone EF, Downwy DG, et Al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen on people with cystic fibrosis homozygous for te F508del mutation: a double-blind, randomized, phase 3 trial. Lancet 2019 October 31 (Epub ahead of print).
4. Middleton PG, Mall MA, Drevìnek P, et Al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019; published oinline Oct 31. DOI:10.1056/NEJMMoa1908639.
5. Gazzetta Ufficiale. DETERMINA 1° luglio 2021. Riclassificazione del medicinale per uso umano «Kaftrio», ai sensi dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. DG/784/2021). Disponibile al link: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2021/07/05/159/sg/pdf