EMERGENZA COVID-19: autorizzata in EU l’immissione in commercio, subordinata a condizioni, per Paxlovid – AIFA ne definisce le modalità di prescrizione

In data 28/01/2022, a seguito delle raccomandazioni del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA, la Commissione Europea ha autorizzato l’immissione in commercio (AIC), subordinata a condizioni, per Paxlovid, il farmaco antivirale orale, sviluppato da Pfizer Europe MA EEIG, per il trattamento di COVID-19 destinato a pazienti adulti che sono a maggior rischio di progredire verso la forma grave della malattia ma che non necessitano di ossigenoterapia [1].

Alla stessa data, nel comunicato 684 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) definisce le modalità di utilizzo di Paxlovid sul territorio nazionale. Il farmaco, che aveva già ricevuto parere favorevole della Commissione Tecnico-Scientifica da dicembre 2021 per la distribuzione in emergenza, sarà disponibile dalla prima settimana di febbraio 2022 e prescrivibile, come l’altro antivirale orale monlupiravir, tramite l’utilizzo di un Registro di monitoraggio, che stabilisce anche i criteri di selezione dei pazienti eleggibili al trattamento. [2].

Paxlovid è costituito da due compresse, ciascuna delle quali contiene due diversi principi attivi: PF-07321332 e ritonavir. PF-07321332 riduce la capacità di replicazione di SARS-CoV-2, il virus responsabile della malattia COVID-19, mentre ritonavir agisce prolungando l’azione di PF-07321332, in modo che questo, restando più a lungo nell’organismo, possa avere effetti sulla replicazione virale. Paxlovid, che nello studio pre-registrativo si è dimostrato efficace nel ridurre dell’88% il rischio di ospedalizzazione e morte, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione recente da SARS-CoV-2 con malattia lieve-moderata che non necessitano ossigenoterapia e con condizioni cliniche concomitanti che rappresentino specifici fattori di rischio per lo sviluppo di COVID-19 severo. Il trattamento con Paxlovid deve essere iniziato entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi e ha una durata di 5 giorni.

Il rilascio dell’AIC subordinata a condizioni si basa sulla valutazione dei dati di efficacia e sicurezza provenienti da uno studio effettuato su pazienti affetti da COVID-19, dal quale è emerso che la somministrazione di Paxlovid riduce sensibilmente sia i ricoveri ospedalieri che i decessi in coloro che presentano almeno una condizione di base che li espone al rischio di sviluppare la forma grave della malattia. I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati a ricevere Paxlovid o placebo entro 5 giorni dall’inizio dei sintomi, senza che avessero ricevuto un trattamento con anticorpi. Nel corso del mese successivo, lo 0,8% (8 su 1039) dei pazienti trattati con Paxlovid è stato ricoverato per più di 24 ore, rispetto al 6,3% (66 su 1046) di coloro che avevano ricevuto placebo. Non sono stati segnalati decessi nel gruppo Paxlovid, rispetto ai 9 del gruppo placebo. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio presentava un’infezione causata dalla variante Delta, tuttavia, sulla base di esami laboratoristici, si prevede che Paxlovid agisca anche contro Omicron e altre varianti.

Paxlovid, inoltre, ha mostrato un buon profilo di sicurezza, con effetti indesiderati generalmente lievi. Tuttavia, è noto che ritonavir interagisce con molti medicinali. Per tale ragione, non solo nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Paxlovid sono state inserite avvertenze e raccomandazioni, ma, inoltre, l’azienda farmaceutica produttrice ha messo a disposizione sul proprio portale uno strumento in grado di rilevare e conoscere tutte le possibili interazioni di Paxlovid. Il CHMP ha concluso, pertanto, che i benefici del medicinale superano i rischi per gli usi approvati e trasmetterà le proprie raccomandazioni alla Commissione europea, la quale adotterà rapidamente una decisione applicabile in tutti gli Stati membri dell’UE.

Le informazioni sul prodotto di Paxlovid contengono informazioni destinate agli operatori sanitari, informazioni sulle condizioni di autorizzazione del medicinale e il foglio illustrativo per il pubblico, al quale è destinato anche un documento generale sul medicinale contenente ulteriori informazioni sul profilo beneficio/rischio dello stesso. La relazione di valutazione condotta dall'EMA e il piano di gestione del rischio completo, invece, saranno pubblicati a breve.

L’autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni fornisce priorità a una procedura di autorizzazione al fine di velocizzare l’approvazione di un medicinale in situazioni di emergenza. Tale autorizzazione, pertanto, consente l’immissione in commercio di un medicinale sulla base di dati meno completi rispetto a quelli normalmente richiesti. Ciò si verifica quando il medicinale risponde ad un’esigenza medica non ancora soddisfatta e quando il beneficio derivante dall’immediata disponibilità dello stesso supera il rischio legato al fatto che non tutti i dati siano ancora disponibili. Naturalmente il medicinale autorizzato deve soddisfare tutti gli standard europei in termini di efficacia, sicurezza e qualità e deve essere prodotto in strutture certificate e approvate. Una volta concessa un’autorizzazione subordinata a condizioni, le aziende produttrici dovranno fornire ulteriori dati entro i termini predefiniti, al fine di confermare che i benefici continuano a superare i rischi.

Durante la valutazione di Paxlovid, il CHMP ha ricevuto il sostegno sia del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell’EMA (PRAC), che ha esaminato il piano di gestione del rischio del medicinale, che della task force EMA contro la pandemia da COVID-19 (COVID-ETF), che, mediante la collaborazione di esperti afferenti alle varie agenzie regolatorie europee, lavora per favorire un’azione regolatoria rapida e coordinata sui medicinali e i vaccini per COVID-19.

Referenze

1.COVID-19: l’EMA raccomanda l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per Paxlovid. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-recommends-conditional-marketing-authorisation-paxlovid

2. AIFA definisce le modalità di utilizzo di Paxlovid presto disponibile in Italia. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1621225/Comunicato_AIFA_684.pdf

EMERGENZA COVID-19: efficacia dei vaccini anti COVID-19 contro la malattia grave e i ricoveri dovuti alla variante Omicron

I dati sull’efficacia del vaccino antiCOVID-19 e sulla gravità della malattia, nonché sull’evoluzione della situazione in termini di nuove varianti ed esposizione naturale ad Omicron, sono in continua valutazione da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) [1]. Quest’ultima variante che si sta diffondendo rapidamente in tutta l’Unione Europea (UE), nonostante più contagiosa delle precedenti, sembra sia associata ad un’infezione con minor rischio di ricovero in ospedale. I risultati di diversi studi condotti in Sud Africa, nel Regno Unito e in alcuni paesi dell’UE hanno dimostrato che al momento il rischio di ospedalizzazione sia compreso tra un terzo e la metà di quello correlato all’infezione con la variante Delta [2-3]. Tuttavia, l’efficacia dei vaccini contro la malattia sintomatica causata da Omicron sembra essere inferiore rispetto a quella contro altre varianti e tende a diminuire nel tempo, contribuendo ad un aumento delle infezioni post-vaccinali, ovvero persone vaccinate che sviluppano comunque la malattia nonostante la vaccinazione (breakthrough disease).

Le ultime evidenze generate dai dati di efficacia provenienti dalla reale pratica clinica sono rassicuranti sul fatto che la vaccinazione continua a fornire un elevato livello di protezione contro la malattia grave e il ricovero in ospedale. Le persone che hanno ricevuto una dose di richiamo (booster) dispongono di una protezione migliore rispetto a coloro che hanno ricevuto solo il ciclo primario. Difatti, a fronte del fatto che due dosi di un vaccino anti-COVID-19 offrono una protezione fino al 70% dal rischio di ricovero e che la protezione diminuisce alcuni mesi dopo il completamento del ciclo vaccinale, la dose di richiamo riporta il livello di protezione al 90%.

L’EMA continuerà a valutare i dati reali di efficacia, man mano che risultano disponibili, considerato che questi risultati forniscono un supporto fondamentale per le future strategie di vaccinazione raccomandate dagli esperti negli Stati membri dell’UE.

La vaccinazione resta l’elemento essenziale dell’approccio alla lotta contro la pandemia in corso. E’, dunque, necessario adoperarsi per promuovere la piena vaccinazione dei soggetti che al momento sono non vaccinati o parzialmente vaccinati e accelerare la somministrazione delle dosi di richiamo.

Bibliografia

1. Preliminary data indicate COVID-19 vaccines remain effective against severe disease and hospitalisation caused by the Omicron variant. Disponibile al link:https://www.ema.europa.eu/en/news/preliminary-data-indicate-covid-19-vaccines-remain-effective-against-severe-disease-hospitalisation

2. E Collie S, Moultrie H, Bekker L, Gray G. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa. N Engl J Med 2021. December 29, 2021.

3. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing: Update on hospitalisation and vaccine effectiveness for Omicron VOC-21NOV-01 (B.1.1.529). December 31, 2021.

Comunicato AIFA: introduzione della Nota 100 sulla prescrizione dei farmaci antidiabetici

In data 25/01/2022, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha istituito la Nota 100 che permette la prescrizione di diverse specialità medicinali per il trattamento del diabete mellito direttamente da parte del Medico di Medicina Generale (MMG), oltre che da tutti gli specialisti del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) [1].

Il diabete mellito è un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia dovuta a difetti nella secrezione e/o nell’azione dell’insulina. L’iperglicemia cronica del diabete mellito è associata a danni, disfunzioni e insufficienza a lungo termine di vari organi, in particolare occhi, reni, nervi, cuore e vasi sanguigni. La gestione di questo processo patologico risulta complicata in quanto un buon controllo del diabete dipende da diversi fattori: corretto monitoraggio della glicemia, frequente aggiustamento della posologia dei farmaci, aderenza ad una dieta regolare e ad un piano di esercizio fisico e trattamento di condizioni di comorbidità come ipertensione e iperlipidemia [2].

Il diabete mellito in Italia ha una prevalenza di circa il 6,2% (oltre 3,5 milioni di pazienti) e un terzo dei pazienti è seguito esclusivamente dal MMG.

Il trattamento del diabete prevede la metformina come farmaco di prima scelta per il diabete mellito tipo 2, salvo controindicazioni o intolleranza. In caso di mancato controllo della glicemia con la metformina (da sola o in associazione) è prevista la prescrizione di:

• inibitori selettivi del trasportatore sodio-glucosio tipo 2 (SGLT2): canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin (appartenenti alla classe delle gliflozine);
• agonisti recettoriali del glucagon-like peptide 1 (GLP1): dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide (orale e sottocutanea) (appartenenti alla classe degli incretino-mimetici);
• inibitori dell’enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP4): alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin (appartenenti alla classe delle gliptine);

in associazione o in sostituzione di altri farmaci e in particolare nei pazienti con malattia cardiovascolare o malattia renale cronica o ad alto rischio di malattia cardiovascolare.

Grazie all’introduzione della Nota 100 un elevato numero di specialità medicinali che potevano essere prescritte solo dallo specialista, potranno essere prescritte dal MMG permettendo, da un lato, un miglior controllo della malattia e assegnando, dall’altro, al MMG un ruolo fondamentale nella gestione del diabete. Il MMG potrà considerare eventualmente, in un secondo momento, la valutazione del paziente da parte di uno specialista.

Con l’introduzione della Nota 100, la classificazione dei farmaci utilizzati nella terapia del diabete mellito tipo 2 in base ai rispettivi regimi di fornitura (fascia A) subisce le seguenti modifiche:

• la prescrizione di inibitori del SGLT2, agonisti recettoriali del GLP1, inibitori del DPP4 passa da ricetta ripetibile limitativa (RRL) a ricetta ripetibile (RR)/Nota 100; 
• la prescrizione delle associazioni di inibitori del SGLT2, agonisti recettoriali del GLP1, inibitori del DPP4 con altri principi attivi non in Nota (ad esempio metformina o insulina) passa da RRL a RR/Nota 100;
• la prescrizione delle associazioni di inibitori del SGLT2 e inibitori del DPP4 rimane in RRL, ovvero compilazione a carico di centri ospedalieri o specialisti internista, endocrinologo, geriatra.

L’introduzione della Nota 100, fortemente voluta non solo dai MMG ma anche dalle società scientifiche del settore (SID, Società Italiana di Diabetologia; AMD, Associazione Medici Diabetologi; SIMG, Società Italiana di Medicina Generale), richiederà un grande sforzo da parte di AIFA in termini di formazione del personale medico e vedrà il coinvolgimento di tutti gli stakeholders.

La Nota 100 prevede la compilazione di una scheda di valutazione e prescrizione (in allegato alla Nota), disponibile in una prima fase in modalità cartacea - pdf editabile -, sia da parte dello specialista che da parte del Medico di Medicina Generale.

La scheda di valutazione e prescrizione è disponibile in due versioni: 1) scheda di prima prescrizione, da compilare nel caso di un paziente che inizia il trattamento con uno dei farmaci in Nota; 2) scheda di rinnovo della prescrizione, da compilare nel caso di un paziente già in trattamento con uno dei farmaci in Nota e che continua con lo stesso o lo sostituisce con un altro farmaco in Nota.

Come sottolineato da AIFA “La Nota 100 non si propone solo di definire la rimborsabilità dei farmaci, ma è stata pensata come un documento di indirizzo che consenta di individuare la scelta terapeutica più appropriata per il singolo paziente in rapporto alle sue caratteristiche, al quadro clinico generale e ai fattori di rischio che presenta [….] e rappresenta un esempio virtuoso di applicazione della legge di bilancio 2022 che incarica l’AIFA di aggiornare annualmente l’elenco dei farmaci rimborsabili dal SSN”.

Bibliografia

1. AIFA. Nota 100. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/nota-100

2. Schuster DP, Duvuuri V. Diabetes mellitus. Clin Podiatr Med Surg. 2002 Jan;19(1):79-107. doi: 10.1016/S0891-8422(03)00082-X. PMID: 11806167.

COMUNICATO EMA: esiti della riunione mensile del Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC)

Nell’ultima riunione del Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) tenutasi nei giorni 10-13 gennaio 2022 sono state effettuate le seguenti raccomandazioni:

1. Modifica del Riassunto delle Caratteristiche di Vaxzevria e COVID-19 Vaccine Janssen
2. Aggiornamento del Riassunto sulle Caratteristiche del Prodotto di Vaxzevria per aggiungere ulteriori informazioni sui casi molto rari di trombosi
3. Valutazione della possibilità di inviare una Nota Informativa Importante a tutti gli operatori sanitari circa il rischio di gravi reazioni epatiche conseguenti all’utilizzo del prodotto medicinale Mavenclad.

È stato raccomandato di modificare il Riassunto sulle Caratteristiche del Prodotto di Vaxzevria e COVID-19 Vaccine Janssen per aggiungere un’avvertenza volta a sensibilizzare gli operatori sanitari e le persone alle quali vengono somministrati tali vaccini sui casi molto rari di mielite trasversa (TM) segnalati dopo la vaccinazione. È noto che in soggetti che non presentavano malattie neurologiche pregresse, l’infezione da COVID-19 può causare un’ampia gamma di complicanze neurologiche che interessano sia il sistema nervoso centrale che quello periferico [1-9], inclusi casi di malattia demielinizzante di nuova insorgenza in seguito a infezione da COVID- 19 [10-12]. La mielite trasversa, un’infiammazione di entrambi i lati di una sezione del midollo spinale, è una sindrome clinica immuno-mediata del sistema nervoso centrale che provoca un danno neuronale al midollo spinale (mielopatia) dal quale conseguono, a livelli diversi, disfunzioni motorie, sensoriali ed autonomiche. L’incidenza annuale è stimata tra 1/1.000.000 e 1/250.000. L’infiammazione del midollo spinale è focale; i segni e i sintomi sono di solito bilaterali e dipendono dall’estensione e dalla localizzazione della lesione, che di solito interessa il midollo spinale toracico. La fase più acuta della malattia viene raggiunta tra le 4 ore e i 21 giorni dall’insorgenza della lesione.

La valutazione da parte di EMA si basa sia sui casi riportati nei database mondiali sia su dati di letteratura medico-scientifica [13, 14] relativamente ad entrambi i vaccini. In particolare, sono stati considerati 38 casi segnalati a livello globale, 25 casi con Vaxzevria e 13 con vaccino Janssen COVID19. L’esposizione globale ai vaccini è stata stimata in 1.391 miliardi di dosi per Vaxzevria e in 33.584.049 per il vaccino COVID-19 Janssen, rispettivamente. Il PRAC ha concluso che una relazione causale tra questi due vaccini e la mielite trasversa è almeno ragionevolmente possibile. Il profilo beneficio-rischio di entrambi i vaccini rimane invariato. EMA raccomanda a tutti gli operatori sanitari di monitorare segni e sintomi della TM, di modo da assicurare una diagnosi precoce fornendo tempestivamente cure di supporto e trattamento. Si consiglia ai vaccinati di cercare assistenza medica se sviluppano sintomi della condizione.

Contestualmente, il PRAC ha raccomandato l’aggiornamento del Riassunto sulle Caratteristiche del Prodotto di Vaxzevria per aggiungere ulteriori informazioni sui casi molto rari di trombosi con trombocitopenia (TTS) che si sono verificati in seguito alla vaccinazione. Nello specifico una revisione dei dati cumulativi ha evidenziato che la maggior parte degli eventi sospetti di TTS si sono verificati dopo la prima dose e non dopo la seconda dose: su 1.809 eventi tromboembolici con trombocitopenia riportati nel mondo, 1.643 sono stati segnalati dopo la prima dose e 166 dopo la seconda dose.

In ultimo, il PRAC ha valutato la possibilità di inviare una Nota Informativa Importante a tutti gli operatori sanitari circa il rischio di gravi reazioni epatiche conseguenti all’utilizzo del prodotto medicinale Mavenclad. Mavenclad® è un farmaco a base di cladribina, indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante ad elevata attività, definita da caratteristiche cliniche o di diagnostica per immagini.In pazienti trattati con Mavenclad sono stati segnalati danni al fegato, inclusi casi gravi e casi che hanno portato all'interruzione del trattamento. Una recente revisione dei dati di sicurezza disponibili ha concluso su un aumento del rischio di danno epatico in seguito al trattamento con Mavenclad. La maggior parte dei pazienti che hanno subito un danno epatico presentavano sintomi clinici lievi. Tuttavia, in alcuni casi, sono stati descritti livelli transitori elevati di transaminasi enzimatica superiori a 1000 unità per litro e ittero (affezione del fegato che causa, tra l'altro, ingiallimento della pelle e degli occhi).

EMA raccomanda agli operatori sanitari di monitorare attentamente la funzionalità epatica dei pazienti sia prima che durante il trattamento e nel caso in cui il paziente sviluppi segni di danno epatico sospendere il trattamento o interromperlo definitivamente.

I pazienti devono essere informati della possibilità di danno epatico prima di iniziare il trattamento di modo che possano segnalare tempestivamente eventuali reazioni avverse.

La Nota Informativa Importante (NII) per Mavenclad sarà inviata al CHMP e successivamente, se approvata, sarà inviata agli operatori sanitari dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, secondo un piano di comunicazione concordato, e pubblicato sul sito web dell'EMA e nei siti web nazionali degli Stati membri dell’UE.

Bibliografia

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7. Román GC, et al. Acute transverse myelitis (ATM): clinical review of 43 patients with COVID-19-associated ATM and 3 post-vaccination ATM serious adverse events with the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) Front Immunol 2021;12:653786.
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10. Palao M, et al. Multiple sclerosis following SARS-CoV-2 infection. Mult Scler Relat Disord. 2020;45:102377.
11. Moore L, et al. A first presentation of multiple sclerosis with concurrent COVID-19 infection. eNeurologicalSci. 2021;22:100299.
12. Domingues RB, et al. First case of SARS-COV-2 sequencing in cerebrospinal fluid of a patient with suspected demyelinating disease. J Neurol. 2020;267:3154–3156.
13. Román GC, et al. Acute transverse myelitis (ATM): clinical review of 43 patients with COVID-19-associated ATM and 3 post-vaccination ATM serious adverse events with the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222). Front Immunol. 2021;12:653786.
14. Bakshi R, Mazziotta JC. Acute transverse myelitis after influenza vaccination: magnetic resonance imaging findings. J Neuroimaging. 1996;6:248–250.