Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito all’avvio di una rivalutazione da parte dell’Agenzia Europea del Medicinali (EMA) su acido nicotinico e sostanze correlate

In data 07/03/2013, l’AIFA ha comunicato l’avvio di una rivalutazione da parte dell’EMA sui farmaci a base di acido nicotinico, utilizzati per il trattamento dei disordini lipidici, nonchè di sostanze correlate, quali acipimox e xantinol nicotinato. Attualmente l’acido nicotinico o niacina è uno dei farmaci più potenti nel determinare una riduzione del rischio di patologie cardiovascolari ed è dotato di una importante attività antiaterogena, basata sulla capacità di aumentare i livelli di HDL, di ridurre i livelli di lipoproteine circolanti, della Proteina C Reattiva (PCR) e della lipoproteina associata alla fosfolipasi A2. Inoltre, attraverso l’azione espletata sul recettore GPR109A, la niacina esercita vari effetti pleiotropici, quali la stimolazione del rilascio di NO che ha un effetto protettivo a livello endoteliale dei vasi sanguigni, la riduzione dell’infiammazione e dello stress ossidativo (1). La rivalutazione dell’acido nicotinico e, successivamente delle sostanze ad esso correlate, nasce dai risultati dello studio HPS2-THRIVE, condotto dalla Clinical Trial Service Unit dell’Università di Oxford, durante il quale sono stati confrontati i benefici e i rischi di due terapie farmacologiche per il trattamento dell’iperlipidemia; una includeva le sole statine, l’altra prevedeva l’associazione di statine e farmaci a base di acido nicotinico e laropiprant (Tredaptive®, Trevaclyn®, Pelzont®) (2). L’aggiunta di questi farmaci alla terapia con statine da una parte non ha determinato un ulteriore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, dall’altra sembra sia stata responsabile dell’insorgenza di effetti indesiderati seri non-fatali a carico degli apparati ematico, linfatico, gastrointestinale, muscolo-scheletrico, respiratorio e cutaneo. Lo studio, considerato attendibile sia per il numero di pazienti arruolati (circa 26 mila), sia per la durata dello stesso (3,9 anni), ha indotto l’EMA a valutare gli effetti di questi nuovi dati sul rapporto beneficio/rischio di questi medicinali. Tale valutazione sarà effettuata dalla Pharmacovigilance Risk Assessment Commettee (PRAC) che stabilirà se le autorizzazioni alle immissioni in commercio di questi medicinali debbano essere mantenute, modificate, sospese o revocate in tutta l’Unione Europea. 

Bibliografia e siti di riferimento 
1. Gouni-Berthold I., Berthold HK., “The Role of Niacin in Lipid-Lowering Treatment: Are we Aiming Too High?” Car Pharm Des, 2013 Jan. 
2.http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Tredaptive_DHPC_Letter_January%202013_portale_2.pdf 

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito all’avvio di una revisione da parte dell’Agenzia Europea del Medicinali (EMA) dei medicinali a base di domperidone.

In data 07/03/2013, l’AIFA ha comunicato l’avvio di una revisione da parte dell’EMA dei medicinali a base di domperidone. Il domperidone è un farmaco procinetico ampiamente prescritto in bambini e adulti con problemi gatrointestinali. Esso agisce come antagonista dei recettori dopaminergici D2 a livello periferico determinando un rilassamento della muscolatura gastrointestinale. Il domperidone ha, inoltre, un’attività antiemetica conseguente al blocco dei recettori della dopamina presenti nella Chemioreceptor Trigger Zone (CTZ) [1], una zona situata nell’area postrema del pavimento del quarto ventricolo, al di fuori della barriera ematoencefalica, modulata da diversi neurotrasmettitori quali acetilcolina, dopamina, istamina, sosptanza P e serotonina. 
La revisione, richiesta all’EMA dall’agenzia belga per i medicinali (FAMHP), fa seguito ad un aumento di eventi avversi cardiovascolari segnalati. In particolare, gli eventi avversi più comuni riguardano un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache [2]. 
Numerosi, infatti, sono i casi riportati in letteratura che mostrano un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari a seguito dell’utilizzo di domperidone. In particolare, studi in vitro hanno dimostrato che il domperidone causa alterazioni elettrofisiologiche a livello cardiaco attraverso il blocco dei canali del K+ codificati dal gene human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG). L’alterazione della funzione di questo canale può causare patologie quali la sindrome del QT lungo e aritmie cardiache potenzialmente fatali quali torsioni di punta [2]. 
L’aumento delle segnalazioni di eventi avversi cardiovascolari era già stato precedentemente preso in considerazione nel 2011 dal gruppo di lavoro dell’EMA per la farmacovigilanza (PhVWP) che, a seguito di tale valutazione, aveva raccomandato l’inserimento nella scheda tecnica di tutte le specialità medicinali contenenti domperidone del rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari. Il provvedimento sottolineava, inoltre, che il domperidone fosse utilizzato con cautela nei pazienti con problemi cardiovascolari quali insufficienza cardiaca, angina e disturbi del ritmo cardiaco. Dal 2011 ad oggi sono state registrate in Belgio nuove segnalazioni di eventi avversi cardiovascolari che hanno portato a concludere la FAMHP che il domperidone non debba essere utilizzato in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT o con altre patologie cardiovascolari. L’EMA revisionerà, quindi, tutti i dati disponibili sul profilo rischio-beneficio dei medicinali a base di domperidone e stabilirà se l’autorizzazione all’immissione in commercio debba essere mantenuta, modificata, sospesa o revocata in tutta l’Unione Europea. 

Bibliografia e siti di riferimento 
1) Barone JA. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist. Ann Pharmacother. 1999 Apr: 429-40. 
2) Rossi M, Giorgi G. Domperidone and long QT syndrome. Curr Drug Saf. 2010 Jul:257-62. 
Sito: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it 

Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con le autorità regolatorie europee, in cui si segnala un potenziale rischio di embolia gassosa conseguente all’uso non corretto dei dispositivi Tisseel® e Artiss®.

In data 15 gennaio 2013 l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha divulgato una Nota Informativa Importante sul rischio di embolia gassosa conseguente all’uso non corretto (pressione eccessivamente elevata e distanza eccessivamente breve) di dispositivi di nebulizzazione per la somministrazione di colle di fibrina Tisseel® e Artiss®. 
Tale Nota Informativa, fa seguito alla recente revisione condotta dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sui benefici e sui rischi delle colle di fibrina approvate per l’applicazione spray utilizzando un dispositivo regolatore di pressione. 
Le specialità medicinali Tisseel® e Artiss® sono indicate per favorire l’adesione/sigillatura di tessuti subcutanei in chirurgia plastica, chirurgia ricostruttiva e chirurgia delle ustioni, in sostituzione o in aggiunta a suture o punti metallici. Si tratta di siringhe preriempite, a doppia camera, pronte per l’uso, contenenti, in una camera, la soluzione di proteine sigillanti (con aprotinina sintetica e fibrinogeno) e, nell’altra camera, una soluzione di trombina in forma congelata. 
L’utilizzo di colle di fibrina è, generalmente, ritenuto sicuro[1]; tuttavia, sono state segnalati nove casi di embolia gassosa in associazione ad altre colle di fibrina somministrate mediante applicazione spray, utilizzando un dispositivo regolatore di pressione. Tre di questi casi hanno avuto esito fatale. 
Questi eventi sembrano essere correlati all’uso del dispositivo spray a pressioni più elevate rispetto a quelle raccomandate e/o a distanza troppo ravvicinata alla superficie tissutale. 
Pertanto, per prevenire l'embolia gassosa quando si utilizza un dispositivo spray per l'applicazione delle colle di fibrina, occorre attenersi alle seguenti istruzioni: 
• in presenza di ferite chirurgiche aperte le soluzioni spray di colla di fibrina, applicate utilizzando un dispositivo regolatore di pressione, devono far si che la pressione massima sia di 2,0 bar (28,5 psi) e il prodotto deve essere nebulizzato a una distanza di almeno 10 cm dalla superficie tissutale. 
• prima di applicare le soluzioni spray di colla di fibrina, la superficie della ferita deve essere asciugata esclusivamente mediante tecniche standard (ad es. applicazione intermittente di compresse, tamponi, uso di dispositivi di aspirazione). 
• pressione arteriosa, frequenza del polso, saturazione di ossigeno e concentrazione di CO2 raggiunta nella fase finale dell’espirazione (end-tidal CO2) devono essere monitorate attentamente durante la nebulizzazione delle soluzioni di fibrina come adesivo tissutale utilizzando un dispositivo regolatore di pressione, poiché si può verificare un'embolia gassosa. 
Solo per Tisseel: 
• in procedure laparoscopiche, quando si applica il prodotto spray utilizzando un dispositivo regolatore di pressione, la pressione massima deve essere di 1,5 bar (22 psi). Il prodotto deve essere nebulizzato a una distanza di almeno 2 cm (range raccomandato 2-5 cm) dalla superficie tissutale. 
Artiss, invece, è raccomandato solo per l'uso sottocutaneo e non per l'uso laparoscopico. 

Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it 

Bibliografia 
Ebner FM, Paul A, Peters J, Hartmann M. Venous air embolism and intracardiac thrombus after pressurized fibrin glue during liver surgery. Br J Anaesth. 2011;106:180-2. 

Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in accordo con le autorità regolatorie europee, sul rischio di fratture femorali atipiche a seguito dell’assunzione di Prolia® (denosumab).

In data 20/02/2013 l’AIFA in accordo con le autorità regolatorie europee, ha pubblicato una nota informativa importante per informare sul rischio di fratture femorali atipiche associato all’uso di Prolia®, in pazienti con osteoporosi post-menopausale. 
L’osteoclastogenesi è un processo conseguente alla stimolazione degli osteoblasti da parte del paratormone (PTH). Infatti, una volta stimolati, secernono una citochina, la M-CSF, per la quale i monociti possiedono un recettore specifico, il c-fms ed espongono sulla loro superficie cellulare una proteina chiamata RANKL, per la quale i monociti possiedono un recettore specifico, il RANK. L’espressione di M-CSF e RANK induce la differenziazione cellulare da monociti a osteclasti. 
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) dotato di un’elevata affinità e specificità per il RANKL e in grado di neutralizzarne l'attività con un’azione simile a quella dell’osteoprotegerina endogena. Il blocco del RANKL inibisce la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo e aumentando la massa e la forza ossea sia trabecolare che corticale. 
Prolia® è indicato per il trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture e per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture [1]. 
I dati ottenuti dalla fase 3 dello studio FREEDOM randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in donne con osteoporosi post-menopausale, hanno evidenziato che il trattamento con denosumab riduce l’incidenza di nuove fratture vertebrali e fratture dell’anca rispetto al placebo [1]. 
Tuttavia, nel corso dello stesso studio, sono stati riportati casi di fratture atipiche in pazienti che ricevevano il farmaco da almeno 2 anni e mezzo. 
Le fratture femorali atipiche sono fratture nelle regioni sub trocanteriche e diafisarie del femore che possono verificarsi a seguito di traumi minimi o in assenza di traumi. Tali eventi possono essere bilaterali. Un aumentato rischio di fratture femorali atipiche è stato riportato con i bifosfonati, altra classe di farmaci utilizzata nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale [2,3]. 
Pertanto, gli operatori sanitari sono tenuti alle seguenti raccomandazioni: 
 Durante il trattamento con Prolia®, i pazienti sono tenuti a comunicare eventuali nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’inguine o all’anca. 
 Il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con Prolia® che hanno subito una frattura della diafisi femorale. 
 In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con Prolia®, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto rischio/beneficio individuale. 
Infine, si segnala che il principio attivo denosumab è disponibile anche con il nome commerciale di Xgeva®, per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi. Il rischio di fratture femorali atipiche, infatti, esiste anche per questo prodotto. 

Bibliografia 

1) Brown JP, Roux C, Törring O, Ho PR, Beck-Jensen JE, Gilchrist N, Recknor C,Austin M, Wang A, Grauer A, Wagman RB. Discontinuation of denosumab and associated fracture incidence: Analysis from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res. 2012 Oct 29. 

2) Shane E, Burr D, Ebeling PR, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM,Cosman F, Curtis JR, Dell R, Dempster D, Einhorn TA, Genant HK, Geusens P,Klaushofer K, Koval K, Lane JM, McKiernan F, McKinney R, Ng A, Nieves J, O'Keefe R, Papapoulos S, Sen HT, van der Meulen MC, Weinstein RS, Whyte M; AmericanSociety for Bone and Mineral Research. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010; 25(11):2267-94. 

3) Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis--where do we go from here? N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2048-51. 

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) RELATIVA AL CORRETTO UTILIZZO DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE ANGIOX® (BIVALIRUDINA)

In data 07/01/13, l’AIFA ha pubblicato una Nota Informativa contenente importanti aggiornamenti sulla sicurezza d’uso della specialità medicinale Angiox® (il cui principio attivo è bivalirudina). 
Bivalirudina è un farmaco anticoagulante indicato nel trattamento di: 
 pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primario; 
 pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato (1,2). 
Angiox® deve essere somministrato in associazione ad aspirina e clopidogrel. 
Alla luce di alcune segnalazioni relative a casi di utilizzo inappropriato di tale farmaco verificatisi nei pazienti sottoposti a PCI, l’AIFA ha divulgato le seguenti raccomandazioni in merito al corretto utilizzo e ai regimi posologici autorizzati per tale farmaco: 
• Nei pazienti sottoposti a PCI l’iniezione di un bolo endovenoso alla posologia di 0,75 mg/kg deve essere seguita immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/ora, almeno per la durata del PCI. La suddetta infusione ha lo scopo di evitare concentrazioni plasmatiche sub‐terapeutiche di bivalirudina, tali da non consentire un’efficace protezione ischemica durante l’intervento di PCI; 
• In caso di specifiche esigenze cliniche, l’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/ora può essere protratta fino a 4 ore dopo il PCI ed, eventualmente, fino a 12 ore successive allo stesso PCI, alla posologia di 0,25 mg/kg/ora; 
• Nei pazienti con insufficienza renale moderata (con velocità di filtrazione glomerulare [VFG] pari a 30-59 mL/min) è necessario ridurre la velocità dell’infusione endovenosa a 1,4 mg/kg/ora e monitorare costantemente il tempo di coagulazione attivato (ACT); 
• Bivalirudina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (VFG <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi, in quanto in tali pazienti l’emivita della bivalirudina (normalmente pari a 25 minuti) può essere prolungata. Tale farmaco, infatti, viene escreto per via renale in percentuale del 20%. 


Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/dhpc_angiox_portale_aifa.pdf 

Bibliografia 

1) Shah A, Feldman DN. Outcome of the HORIZONS-AMI trial: bivalirudin enhances long-term survival in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing angioplasty. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:115-23. Epub 2012 Feb 27. 


2) Cortese B, Micheli A, Picchi A, Bandinelli L, Brizi MG, Severi S, Limbruno U. Safety and efficacy of a prolonged bivalirudin infusion after urgent and complex percutaneous coronary interventions: a descriptive study. Coron Artery Dis. 2009 Aug;20: 348-53. 

   

  

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