Primo farmaco preventivo anti-COVID: Evusheld®, associazione di due anticorpi monoclonali (tixagevimab/cilgavimab). AIFA ne definisce le modalità e le condizioni di impiego in Italia.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), con la Determina del 15 febbraio 2022 pubblicata in Gazzetta Ufficiale n. 42 del 19/02/2022, ha autorizzato la distribuzione temporanea del farmaco Evusheld^® (a base dell'associazione di anticorpi monoclonali tixagevimab/cilgavimab) dell'azienda AstraZeneca per la prevenzione di COVID-19 negli adulti [1].
Al momento, Evusheld^® è privo di una Autorizzazione all'Immissione in Commercio sia nel territorio nazionale che in quello europeo, ma è in corso una rolling review avviata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) nel mese di ottobre 2021. Con la Determina del 15 febbraio, l’AIFA autorizza l’utilizzo di Evusheld^® per la profilassi pre-esposizione di COVID-19 in soggetti di età pari o superiore a 12 anni con grave stato di compromissione del sistema immunitario e in presenza di un controllo sierologico completamente negativo (anticorpi IgG anti-Spike negativi).  Inoltre, i pazienti sono eleggibili al trattamento se presentano almeno uno dei fattori di rischio individuati, rientrando in una delle seguenti categorie:

• pazienti che abbiano assunto nell’ultimo anno terapie che comportano deplezione dei linfociti B (ad es. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab)

• pazienti in trattamento con inibitori della tirosin-chinasi Bruton

• pazienti trattati con CarT

• pazienti trapiantati di cellule ematopoietiche che hanno una malattia di rigetto o che stanno assumendo farmaci immunosoppressori

• pazienti con malattia onco-ematologica in fase attiva

• pazienti trapiantati di polmone

• pazienti trapiantati di organo solido (diverso dal trapianto di polmone) entro 1 anno dal trapianto

• pazienti trapiantati di organi solidi con recente trattamento per rigetto acuto con agenti che riducono le cellule T o B

• pazienti con immunodeficienze combinate gravi

• pazienti con infezione da HIV non in trattamento e una conta dei linfociti T CD4 <50 cellule/mm3

• pazienti con altra compromissione del sistema immunitario che ha determinato mancata sieroconversione.

Gli anticorpi monoclonali presenti in Evusheld^®, tixagevimab e cilgavimab, sono stati progettati per legarsi alla proteina spike di SARS-CoV-2. Infatti, tramite il legame con la suddetta proteina, si prevede che gli anticorpi monoclonali possano impedire al virus di penetrare nelle cellule provocando quindi l’infezione. Dal momento che i due anticorpi monoclonali si legano in siti diversi della proteina, si ritiene che il loro uso in associazione possa essere più efficace rispetto all’impiego dei singoli principi attivi in monoterapia.

Già la Food and Drug Administration (FDA) aveva rilasciato l’autorizzazione all’uso di emergenza (Emergency Use Authorization, EUA) per Evusheld^® [2]. L’emissione dell’EUA si è basata sui risultati di uno studio in doppio cieco (PROVENT) condotto su 5172 adulti non vaccinati contro COVID-19 e ad alto rischio a causa della loro età (≥60 anni) o di una comorbidità (per esempio, obesità, BPCO, compromissione immunitaria) [3,4]. I soggetti arruolati sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 150 mg di tixagevimab più 150 mg di cilgavimab o placebo. Nell’analisi di efficacia (con un follow-up mediano di 83 giorni) l’endpoint primario (COVID-19 sintomatico) si è verificato in 8 pazienti (0.2%) che hanno ricevuto la combinazione di anticorpi monoclonali e in 17 (1.0%) che hanno ricevuto il placebo. Risultati simili sono stati osservati in un’analisi post-hoc con un follow-up mediano di 6.5 mesi (0.3% vs 1.8%). Inoltre, non si è manifestata una sintomatologia grave o critica nel gruppo che ha ricevuto il trattamento rispetto ai 5 casi osservati nel gruppo di controllo. Nello stesso studio, è stata effettuata un’ulteriore analisi sul profilo di sicurezza, e si è osservato che i tassi di eventi avversi gravi e non gravi nel gruppo che ha ricevuto il trattamento e in quello con placebo erano simili. Gli eventi avversi più comuni con l’associazione tixagevimab/cilgavimab sono stati cefalea e affaticamento, ma nell’analisi post-hoc si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi cardiaci gravi (infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e aritmia) nel gruppo trattato con i monoclonali rispetto al gruppo placebo (0.6% vs 0.2%).

Evusheld^® si è dimostrato completamente attivo contro la variante Delta di SARS-CoV-2, ma la combinazione ha leggermente diminuito l'attività neutralizzante in vitro contro la variante Omicron (da 12 a 30 volte rispetto al virus ancestrale); il significato clinico di questa differenza resta da determinare.

Considerati i dati incoraggianti e anche i rischi legati al trattamento dell’associazione (tixagevimab/cilgavimab), nella Determina del 15 febbraio è precisato che la selezione del paziente è affidata ai medici di medicina generale, ai pediatri di libera scelta e ai medici delle USCA(R); la prescrivibilità del prodotto è limitata ai medici operanti nell'ambito delle strutture identificate a livello locale per la somministrazione; e si raccomanda il trattamento nell'ambito di una struttura ospedaliera o comunque in setting che consentano una pronta ed appropriata gestione di eventuali reazioni avverse gravi.

Riferimenti:

$11.      Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Numero 42, 15 febbraio 2022. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/961234/Determina_DG-87-2022_Evusheld.pdf

$12.   US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Long-Acting Monoclonal Antibodies for Pre-exposure Prevention of COVID-19 in Certain Individuals. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-new-long-acting-monoclonal-antibodies-pre-exposure

$13. Clinical Trials. Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD7442 for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19 in Adult. (PROVENT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04625725. Disponibile al link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625725

$14. US Food and Drug Administration. Fact sheet for health care providers: Emergency Use Authorization for Evusheld (tixagevimab co-packaged with cilgavimab). Disponibile al link: https://www.fda.gov/media/154701/download

$15. AstraZeneca. Evusheld long-acting antibody combination retains neutralizing activity against Omicron variant in independent FDA study. Disponibile al link: https://bit.ly/3Jluk3d https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/evusheld-long-acting-antibody-combination-retains-neutralising-activity-against-omicron-variant-in-independent-fda-study.html

Il PRAC raccomanda nuovamente la sospensione dal mercato delle soluzioni di amido idrossietilico per infusione

In data 11/02/2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha raccomandato la sospensione in tutta l’Unione Europea delle Autorizzazioni all'Immissione in Commercio (AIC) delle soluzioni per uso infusionale contenenti amido idrossietilico (HES) [1]. Tale raccomandazione fa seguito ad un recente studio di farmacoutilizzazione, da cui è emerso che le soluzioni HES sono ancora utilizzate al di fuori delle raccomandazioni incluse nelle informazioni di prodotto, esponendo alcune categorie di pazienti a gravi rischi.         
Le soluzioni di HES sono attualmente autorizzate per il trattamento dell’ipovolemia (basso volume ematico) causata da una importante perdita di sangue improvvisa a seguito di lesioni o interventi chirurgici, quando il trattamento con prodotti alternativi noti come "cristalloidi" da soli non è considerato sufficiente.      
Per il reintegro della volemia, infatti, vi sono due principali strategie che si basano sul ricorso ai cristalloidi, come le soluzioni saline che contengono molecole più piccole, o i colloidi, che contengono molecole di grandi dimensioni, come appunto l’amido. In particolare, HES è un polisaccaride a catena ramificata simile al glicogeno, composto per il 98% da amidopectine, le cui soluzioni per infusione appartengono, appunto, alla classe terapeutica dei colloidi. Queste soluzioni vengono utilizzate per reintegrare e ristabilire il volume plasmatico fisiologico in quanto, grazie al loro potere oncotico, consentono di richiamare liquido dall’interstizio e di trattenere nei vasi il liquido effettivamente somministrato (plasma expander). A tal proposito, si preferisce il loro utilizzo a quello dei cristalloidi (Ringer lattato) che invece, una volta somministrati, in poche ore trasudano nell’interstizio, esponendo il paziente a rischio di edema interstiziale [2].        
Tuttavia, non sono da sottovalutare alcuni aspetti di sicurezza di tali soluzioni. Negli anni, la sicurezza degli HES è stata rivalutata diverse volte. Infatti, già nel 2013 era emerso un aumentato rischio di danno renale e di mortalità in pazienti con condizioni critiche, ustioni o sepsi, trattati con tali soluzioni. Pertanto, già allora, a seguito di due diverse procedure di valutazione di sicurezza, furono introdotte delle restrizioni d’uso per garantire che queste soluzioni non fossero utilizzate in queste sottopopolazioni di pazienti considerate maggiormente a rischio. Inoltre, al fine di minimizzare i rischi, veniva raccomandata la somministrazione di tali soluzioni per un massimo di 24 ore e il successivo monitoraggio della funzionalità renale del paziente (per almeno 90 giorni) [3]. Successivamente, in seguito ad una terza revisione condotta nel 2018, sono state introdotte ulteriori nuove misure di minimizzazione del rischio, che includevano maggiore formazione degli operatori sanitari, accesso controllato al farmaco solo in ospedali accreditati e aggiornamento delle avvertenze sugli stampati del prodotto. Già nel 2018, il PRAC raccomandò la sospensione delle AIC nell'Unione Europea [4], ma la decisione finale del Gruppo di Coordinamento per le procedure di Mutuo Riconoscimento e Decentrate per i medicinali ad uso umano (CMDh) fu quella di introdurre ulteriori restrizioni d'uso lasciando il farmaco disponibile sul mercato [5]. Pertanto, l’utilizzo di soluzioni HES è stato controindicato in pazienti con coagulopatia grave, sepsi, insufficienza renale o in altre condizioni critiche e limitato strettamente alle strutture ospedaliere accreditate, con adeguata formazione degli operatori sanitari sull’utilizzo di queste soluzioni. Queste raccomandazioni si basano sull’analisi di tutti i dati disponibili sulla sicurezza e sull'efficacia, compresi quelli provenienti da studi clinici, metanalisi e studi post-marketing [6,7,8].    
Come parte delle misure aggiuntive di minimizzazione del rischio, era stato, inoltre, richiesto alle aziende titolari di AIC la conduzione di uno studio di farmacoutilizzazione, al fine di verificare l’aderenza alle restrizioni d’uso. I risultati di tale studio hanno rivelato che le soluzioni HES per infusione sono ancora utilizzate al di fuori delle raccomandazioni incluse nelle informazioni di prodotto, esponendo alcune categorie di pazienti a gravi rischi. Alla luce di tali evidenze e considerata la mancanza di ulteriori possibili misure in grado di proteggere i pazienti, il PRAC ha raccomandato la sospensione delle AIC delle soluzioni HES per infusione in tutta l’Unione Europea.

La raccomandazione del PRAC è stata ora trasmessa al CMDh, che adotterà una posizione nel corso della prossima riunione, come garante delle norme di sicurezza armonizzate per i medicinali autorizzati tramite procedure nazionali in tutta l'UE [1].           
La decisione finale spetterà alla Commissione Europea a termine della procedura.

Referenze

1. https://www.aifa.gov.it/-/il-prac-raccomanda-la-sospensione-dal-mercato-delle-soluzioni-di-amido-idrossietilico-per-infusione

2. Singh S, Kerndt CC, Davis D. Ringer's Lactate.2021Sep 2. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29763209

3. Il PRAC dell’EMA conferma che le soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES) non devono più essere utilizzate in pazienti con sepsi o ustioni o in pazienti critici. (unina2.it)

4. Il CMDh approva la sospensione delle autorizzazioni all'immissione in commercio delle soluzioni per infusione a base di amido idrossietilico. (unina2.it)

5. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/hydroxyethyl-starch-hes-containing-medicinal-products

6. Annane D. et al. CRISTAL: Colloids Compared to Crystalloids in Fluid Resuscitation of Critically Ill Patients: A Multinational Randomised Controlled Trial. NCT00318942. Available on: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00318942

7. Siegemund M. Firstly presented at European Society of Anaesthesiology conference 2012. Basel Study for Evaluation of Starch (130;0.4) Infusion in Septic Patients: BaSES (130;0.4) Trial, listed at http://clinicaltrials.gov/show/NCT00273728

8. Rational Fluid Therapy in Germany (RaFTinG). Available on ClinicalTrials.gov (NCT01122277) last updated on 07 July 2011: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01122277?term=NCT01122277&rank=1

Nuova terapia genica per pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario: Breyanzi®

Nell’ambito della riunione tenutasi dal 24 al 27/01/2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha raccomandato di concedere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) per Breyanzi^® (lisocabtagene maraleucel), una nuova terapia genica indicata per il trattamento di pazienti adulti affetti da forme recidivanti o refrattarie (dopo due o più linee di terapia sistemica) di:

-linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, dall'inglese diffuse large B cell lymphoma),

-linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL, dall’inglese primary mediastinal large B-cell lymphoma)

-linfoma follicolare grado 3B (FL3B, dall’inglese follicular lymphoma grade 3B).

DLBCL, PMBCL e FL3B sono sottotipi di linfoma non Hodgkin, un tumore del sistema linfatico che coinvolge in primis linfociti B, linfonodi ma anche sedi extranodali, causando seri problemi al sistema immunitario e agli organi in cui cresce. Circa il 50-60% dei pazienti raggiunge una risposta a lungo termine con l'immuno-chemioterapia standard. Tuttavia, nel 40% dei pazienti la malattia è recidivante e, quando questo accade, le opzioni terapeutiche restano limitate e la sopravvivenza è breve termine. Ad oggi, il trattamento dei pazienti non-responsivi alla terapia standard o con cancro recidivante dopo trattamenti precedenti rimane impegnativo e sono necessarie valide opzioni alternative per migliorare le loro prospettive di salute. Breyanzi^® sembra essere una di queste. Esso è un medicinale per terapia avanzata (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) appartenente a una nuova generazione di immunoterapie geniche anti-cancro personalizzate, capaci di agire direttamente sul sistema immunitario del paziente, rendendolo così capace di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Nello specifico, si tratta di un'immunoterapia cellulare autologa geneticamente modificata, la cui preparazione, lunga e complessa, inizia con il prelievo del sangue del paziente. Dal campione prelevato, attraverso una specifica tecnica, chiamata aferesi, vengono separati e raccolti i linfociti T (CD4+ e CD8+). Questi vengono poi geneticamente modificati, con l’introduzione di una proteina specifica, detta recettore dell'antigene chimerico (CAR). Quest’ultimo, legandosi all’antigene CD19, una proteina caratteristica delle cellule del linfoma, favorisce il riconoscimento e l’eliminizione delle cellule B cancerose. Le CAR-T così generate vengono quindi reinfuse nel paziente.

Breyanzi^® andrebbe ad aggiungersi ad altre due terapie CAR-T (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”) che hanno già ottenuto l’AIC in Unione Europea: Kymriah^® (tisagenlecleucel), autorizzato il 22 agosto 2018 e Yescarta^® (axicabtagene ciloleucel), autorizzato il 23 agosto 2018, indicati entrambi per il trattamento di DLBCL e, rispettivamente, di:

$1-          leucemia linfoblastica acuta a cellule B non rispondente alla chemioterapia, o recidivante dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o dopo almeno 2 linee di chemioterapia (Kymriah^®);

$1-          PMBCL dopo due linee di terapia sistemica (Yescarta^®).

La nuova CAR-T è stata designata come farmaco orfano e sostenuta attraverso il PRIority MEdicines (PRIME) dell'EMA, programma che fornisce supporto scientifico e normativo precoce e avanzato allo sviluppo di farmaci promettenti e potenzialmente utili a fronteggiare esigenze mediche non ancora soddisfatte (unmeet medical needs).

Il CHMP ha adottato un parere positivo sulla base dei risultati dello studio TRANSCEND NHL 001, il più ampio studio cardine su pazienti con LBCL R/R dopo almeno due precedenti terapie, e tenuto conto dei dati aggiuntivi provenienti dallo studio TRANSCEND WORLD (studio di Fase 2 a braccio singolo, multi-coorte, multicentrico finalizzato a determinare l'efficacia e la sicurezza di Breyanzi^® nei pazienti con linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B). Da tali studi emerge che il trattamento con Breyanzi^® consente risposte elevate e durature nei pazienti con DLBCL, PMBCL e FL3B recidivanti o refrattari. Per quanto concerne il profilo di sicurezza, sebbene Breyanzi^® risulti complessivamente ben tollerato, può causare gravi effetti collaterali, in particolare

$1·         sindrome da rilascio di citochine (CRS): una risposta sistemica all'attivazione e alla proliferazione delle cellule CAR-T caratterizzata da febbre alta e sintomi simil-influenzali, ipotensione, aumento della frequenza cardiaca, brividi e riduzione dell’ossigeno nel sangue. Le conseguenze della CRS possono essere pericolose per la vita e, in alcuni casi, anche fatali. Gli eventi gravi che possono essere associati alla CRS includono aritmie cardiache (incluse fibrillazione atriale e tachicardia ventricolare), arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, danno alveolare diffuso, insufficienza renale, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e linfoistocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi (HLH /MAS). In caso di CRS grave devono essere somministrati farmaci specifici per ridurre i livelli di sostanze infiammatorie in circolo (tocilizumab con o senza corticosteroidi);

$1·         riduzione dei linfociti B e degli anticorpi (ipogammaglobulinemia): l’utilizzo delle terapie CAR-T può comportare anche la distruzione dei linfociti B sani, insieme alle cellule tumorali, con conseguente riduzione del livello di anticorpi nel sangue. In alcuni casi, per raggiungere una concentrazione normale di anticorpi e ridurre il rischio infettivo, può essere necessario sottoporre i pazienti a infusioni periodiche di immunoglobuline umane;

$1·         reazioni avverse neurologiche: alterazione dello stato di coscienza (encefalopatia), tremore, incapacità di esprimersi o di comprendere informazioni scritte o verbali (afasia), delirio.

La valutazione complessiva dei dati disponibili è stata sottoposta prima dal Committee for Advanced Therapies (CAT), il Comitato di esperti dell'EMA per i medicinali a base di cellule e geni, il quale ha ritenuto che i benefici di Breyanzi^® fossero superiori ai possibili rischi nei pazienti con DLBCL, FL3B e PMBCL recidivanti o refrattari. Successivamente. il CHMP ha concordato con la valutazione e il parere positivo del CAT, raccomandando l'approvazione di questo medicinale.   

Il parere adottato dal CHMP è una tappa intermedia nel percorso di autorizzazione per Breyanzi^®. Questo sarà ora inviato alla Commissione Europea che prenderà la sua decisione finale entro 67 giorni, applicabile a tutti gli Stati membri dell'Unione Europea e a Islanda, Norvegia e Liechtenstein. Una volta concessa l'autorizzazione all'immissione in commercio, le decisioni in merito al prezzo e al rimborso avverranno a livello di ciascuno Stato membro, tenendo conto del potenziale ruolo/uso di questo medicinale nel contesto del sistema sanitario nazionale del singolo Paese.

Bibliografia

$11.      New gene therapy treatment for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma

https://www.ema.europa.eu/en/news/new-gene-therapy-treatment-patients-relapsed-refractory-large-b-cell-lymphoma

$12.      Breyanzi: Pending EC decision

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/breyanzi

$13.      Terapie geniche CAR-T

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/Terapie_CAR-T.pdf/

$14.      Bristol Myers Squibb Receives Positive CHMP Opinion for CAR T Cell Therapy Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) for Relapsed or Refractory DLBCL, PMBCL and FL3B

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/Bristol-Myers-Squibb-Receives-Positive-CHMP-Opinion-for-CAR-T-Cell-Therapy-Breyanzi-lisocabtagenemaraleucel-for-Relapsed-or-Refractory-DLBCL-PMBCL-and-FL3B/default.aspx

$15.      Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study

Jeremy S Abramson, M Lia Palomba, Leo I Gordon et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32888407/

Nota Informativa Importante AIFA: rischio di gravi danni epatici da Mavenclad® (cladribina) e nuove raccomandazioni sul monitoraggio della funzionalità epatica

In data 14 febbraio 2022, l’azienda Merck Europe B.V., in accordo con l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato una Nota Informativa Importante (NII) sul rischio di gravi danni epatici durante il trattamento con Mavenclad® (cladribina) [1].

Mavenclad^® (cladribina) è un farmaco antineoplastico indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante ad elevata attività. Il meccanismo attraverso il quale la cladribina esercita i suoi effetti terapeutici nella SM non è chiarito del tutto, ma si ritiene che agendo principalmente sui linfociti B e T interrompa la cascata di eventi immunitari alla base della malattia [2].

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di danno epatico, inclusi casi gravi e che hanno richiesto l'interruzione del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato sintomi clinici lievi. Tuttavia, in casi rari, è stato descritto un aumento transitorio delle transaminasi superiore a 1000 unità per litro e l’insorgenza di ittero. L’eziologia di tali reazioni avverse non è chiara. I casi hanno riguardato principalmente pazienti con precedenti episodi di danno epatico associati ad altri farmaci o disturbi epatici preesistenti. Il tempo di insorgenza è risultato variabile (da poche settimane a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con Mavencad^®), ma nella maggior parte dei casi la sintomatologia si è manifestata entro 8 settimane dall'ultima dose. I dati degli studi clinici non hanno suggerito un effetto dose-dipendente [3 - 5].

Alla luce di tali segnalazioni, nella NNI si precisa che:

• prima di iniziare il trattamento, si consiglia di acquisire una dettagliata anamnesi del paziente relativa a disturbi epatici sottostanti o precedenti episodi di danno epatico associati ad altri farmaci;

• devono essere analizzati i test di funzionalità epatica inclusa la valutazione dei livelli sierici di aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale prima dell'inizio della terapia (sia al primo che al secondo anno);

• durante il trattamento, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica e ripetuti quando necessario. Nel caso in cui un paziente sviluppi segni o sintomi clinici indicativi di danno epatico, il trattamento con Mavenclad^® deve essere interrotto o sospeso, a seconda dei casi.

L’azienda titolare informa che verranno aggiornate le informazioni sul prodotto di Mavenclad^® e le guide per i pazienti e i prescrittori. In particolare, il danno epatico sarà incluso tra gli effetti indesiderati a frequenza non comune.      

Bibliografia

1. AIFA - Nota Informativa Importante su Mavenclad® (cladribina). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.02.14_NII_Mavenclad-cladribina_IT.pdf

2. AIFA - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Mavenclad®(cladribina). Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004812_045615_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3. Product Monograph Mavenclad® (cladribina). Disponibile al link: https://medinfo.emdserono.ca/content/healthcare/biopharma/mi/en_CA/home/neurology/mavenclad/product-monograph/jcr%3Acontent/Components/container/container/download/file.res/MAVENCLAD%20EPM%20(October%2007%2C%202021).pdf

4. TREATMENT INITIATION CONSIDERATIONS - Mavenclad® (cladribine). Disponibile al link: https://www.mavenclad.com/content/dam/web/healthcare/neurology/united-states/hcp/pdfs/Mav_Treatment_Initiation_Checklist_With_PI.pdf

5. CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH - SUMMARY REVIEW. Mavenclad® (cladribine). Disponibile al link: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/022561Orig1s000SumR.pdf