Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): avvio di una revisione di Numeta G13%E e G16%E

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In data 14/06/2013, l' EMA ha avviato una revisione delle preparazioni nutrizionali per via endovenosa Numeta G13%E e Numeta G16%E a seguito di segnalazioni di ipermagnesemia in neonati prematuri. Numeta G13%E e Numeta G16%E sono soluzioni per nutrizione parenterale, ovvero un tipo di nutrizione che prevede l’uso di sostanze nutritive e di fluidi somministrati per via endovenosa allo scopo di fornire un supporto nutrizionale in pazienti nei quali la nutrizione orale o enterale risulta impossibile, insufficiente o controindicata. Il supporto nutrizionale nei neonati prematuri è indispensabile per garantire loro una crescita corretta e un normale sviluppo del cervello, oltre che per evitare complicanze respiratorie e ritardo della crescita. Numeta G13%E e Numeta G16%E contengono nutrienti quali glucosio, lipidi, amminoacidi ed elettroliti tra cui magnesio. In particolare Numeta G13%E è utilizzato nei neonati pretermine, mentre Numeta G16%E è indicato nei neonati a termine e nei bambini fino a 2 anni. Entrambe le preparazioni sono state autorizzate nel 2011 con procedura nazionale in tutti gli stati membri dell’Unione Europea. Le segnalazioni di ipermagnesemia pervenute in neonati prematuri erano relative all’assunzione di Numeta G13%E e, nonostante non ci siano segnalazioni per Numeta G16%E, anch’esso verrà incluso nella revisione dell’EMA in quanto contiene magnesio e potrebbe aumentare il rischio di comparsa di ipermagnesemia nei neonati che lo assumono. È attualmente in corso uno studio prospettico, monocentrico, non interventistico, non comparativo in aperto che ha lo scopo di fornire maggiori informazioni al personale medico e alla comunità medica sulla adeguatezza di utilizzo e flessibilità di Numeta G13%E e di fornire apporti nutrizionali raccomandati oltre che valutare la tollerabilità quando esso è somministrato a partire dal primo giorno di vita in una popolazione di neonati di peso inferiore alla norma. L'obiettivo secondario è quello di confrontare la tollerabilità clinica e i dati di laboratorio biochimici ottenuti con Numeta G13%E con quelli recentemente pubblicati in una popolazione simile usando una preparazione magistrale (1). Nel frattempo, l’agenzia Italiana del farmaco (AIFA) ha disposto il ritiro temporaneo dal mercato italiano del farmaco Numeta G13%E, che resterà comunque disponibile nelle situazioni in cui non vi è nessuna alternativa idonea, tenendo sotto stretta osservazione i neonati. Per i sintomi di ipermagnesemia quali debolezza, problemi respiratori, ipotensione e problemi cardiaci, occorrerà monitorare i livelli ematici di magnesio ed interrompere la sommnistrazione di Numeta G13%E o ridurre la velocità d’infusione, nel caso i livelli dell’elettrolita risultino elevati. L'EMA valuterà questo segnale di sicurezza e il suo impatto sul rapporto beneficio-rischio e se il prodotto venga utilizzato in modo sicuro a seguito di adeguate misure di minimizzazione del rischio. La revisione di Numeta G13%E è stata avviata su richiesta della Svezia, con procedura comunitaria urgente; il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) ha poi incluso in tale revisione anche Numeta G16%E.
Poichè Numeta G13%E e Numeta G16%E sono autorizzati a livello nazionale con procedura decentrata, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa al Gruppo di coordinamento per il mutuo riconoscimento e le procedure decentrate per i medicinali di uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva.
Bibliografia
1) http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01772927
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it
http://www.ema.europa.eu

Nota informativa importane concordata con l’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA): restrizione di indicazioni per medicinali contenenti diidroergotamina.

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In data 22/07/2013, è stata pubblicata una nota informativa importante rivolta agli operatori sanitari sull’uso dei medicinali contenenti diidroergotamina. Tali farmaci non devono più essere utilizzati nelle seguenti indicazioni terapeutiche: profilassi dell'emicrania, ipotensione ortostatica e nel trattamento sintomatico dell’insufficienza veno-linfatica, poiché i benefici della diidroergotamina non superano il rischio di fibrosi e di ergotismo.
I derivati dell’ergot sono sostanze che provengono da un gruppo di funghi del genere Claviceps purpurea che crescono sulla segale e altre graminacee. Si comportano come agonisti parziali o antagonisti dei recettori serotoninergici, dopaminergici ed adrenergici e sono stati utilizzati per decenni nel trattamento di patologie quali: la malattia occlusiva arteriosa periferica o la sindrome di Raynaud, nel trattamento dell'emicrania e per ridurre le emorragie post-parto (1). Nel gennaio 2012, il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha avviato una revisione a livello europeo dei farmaci diidroergocriptina-caffeina, diidroergocristina, diidroergotamina, diidroergotossina e nicergolina, nelle indicazioni sopra citate, a causa di segnalazioni gravi di fibrosi e di ergotismo dopo somministrazione di alcuni derivati dell'ergot (2,3). Si fa presente, però, che le altre indicazioni terapeutiche non elencate sopra non sono state incluse in questa revisione. Sono stati presi in esame i dati sul rapporto beneficio-rischio di diidroergotamina per uso orale provenienti da studi clinici e dalla farmacovigilanza post-marketing.
In seguito alla valutazione di tali dati, il CHMP ha concluso che non può essere esclusa una potenziale associazione causale tra le reazioni fibrotiche o l’ergotismo e la diidroergotamina somministrata per via orale. L’ergotismo è stato osservato in numerosi pazienti giovani, mentre la fibrosi è difficile da diagnosticare e non sempre reversibile. Pertanto,visti i limitati dati di efficacia della diidroergotamina in queste indicazioni terapeutiche, il CHMP ha concluso che non sia giustificato esporre i pazienti a rischio di fibrosi e di ergotismo e che i benefici osservati con questi medicinali non superano più i rischi.
Il CHMP ha, quindi, raccomandato che i medicinali contenenti diidroergotamina non siano più autorizzati nelle seguenti indicazioni terapeutiche: profilassi di emicrania, ipotensione ortostatica e nel trattamento sintomatico dell’insufficienza veno-linfatica.
Pertanto, gli operatori sanitari sono tenuti ad interrompere la prescrizione di prodotti contenenti diidroergotamina nei pazienti che utilizzavano il medicinale nelle indicazioni sopra riportate e prendere in considerazione trattamenti alternativi. I pazienti che attualmente stanno assumendo in forma orale la diidroergotamina, per una qualsiasi delle indicazioni sopra elencate, dovranno rivedere il trattamento con il proprio medico.

Bibliografia
1. Loder E. Triptan therapy in migraine. N Engl J Med. 2010 1;363:63-70.
2. De Vecchis R, Esposito C, Ariano C. Cabergoline use and risk of fibrosis and insufficiency of cardiac valves : Meta-analysis of observational studies. Herz. 2013.
3. Fibrosis due to ergot derivatives: exposure to risk should be weighed up. Prescrire Int. 2002;11:186-9.

Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it
http://www.ema.europa.eu

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla rivalutazione, da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), dei contraccettivi orali combinati (COC).

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In data 12/07/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato in merito alla rivalutazione, da parte dell’EMA, di alcuni contraccettivi orali combinati a seguito della preoccupazione da parte del Pharmacovigilance Risk Assessment Commettee (PRAC) del rischio di comparsa tromboembolia venosa (TEV) legato all’uso di tali farmaci.
La TEV è una delle patologie più comuni del sistema cardiocircolatorio e le manifestazioni cliniche sono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare.
L’incidenza annuale di questa patologia è difficile da stimare in quanto è spesso clinicamente silente e, in molti casi, il primo segno della malattia è una embolia polmonare che risulta fatale.
L’incidenza complessiva di TEV è di circa 1000 casi l’anno di cui circa due terzi si manifestano come trombosi venosa profonda e un terzo come embolia polmonare.
Tra i fattori di rischio vi sono l’obesità, l’ospedalizzazione prolungata (immobilizzazione e infezioni), l’uso di anestetici generali, le neoplasie, la trombofilia, i frequenti viaggi in auto, aereo o autobus della durata superiore a 4 ore e l’utilizzo di contraccettivi orali, in particolare, di COC [1].
I COC sono contraccettivi che contengono due tipi di ormoni, un progestinico e un estrogenico. Essi vengono di solito classificati, in base alla loro introduzione in commercio, in generazioni. La prima generazione di contraccettivi è stata sviluppata negli anni ’60 e i farmaci contenevano una elevata quantità di estrogeno, ma non l’ormone progestinico. La seconda generazione di contraccettivi orali combinava, invece, piccole quantità di estrogeno con diversi ormoni progestinici (principalmente il levonorgestrel) in concentrazioni differenti. Dagli anni ’90 in poi, sono stati sviluppati e commercializzati molti tipi di contraccettivi contenenti ormoni progestinici diversi che vengono denominati contraccettivi di terza e quarta generazione.
Una prima valutazione dei COC era stata avviata nel 1995 ed era basata su tre studi epidemiologici indipendenti, che indicavano un aumento del rischio di TEV associato all’uso di questi farmaci, rispetto al solo utilizzo del progestinico levonorgestrel. In particolare il Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) concluse che:
• Il livello di rischio era basso per cui non vi era ragione affinchè le donne in trattamento con COC dovessero interrompere la terapia.
• Sulla base della valutazione scientifica, nelle donne che facevano uso di un contraccettivo contenente desogestrel o gestodene in combinazione con 30 µg di etinilstrediolo, il rischio di sviluppare tromboembolia venosa era di poco superiore all’uso di contraccettivi contenenti levonorgestrel combinato con la stessa quantità di etilestradiolo.
• Il rischio di tromboembolia venosa era maggiore durante il primo anno di assunzione del farmaco, qualunque era il COC utilizzato.
• Il rischio di sviluppare la TEV era inferiore con l’uso di COC rispetto al rischio di TEV associato alla gravidanza.
Nel 2012, il CHMP Pharmacovigilance Working (PhVWP), a cui è succeduto il PRAC, ha completato una rivalutazione di due nuovi studi epidemiologici sul rischio di TEV associato all’uso di COC contenenti drospirenone (Yasmine® e Yasminelle®). In particolare dalla rivalutazione è emerso che il rischio di TEV associato ai contraccettivi contenenti drospirenone è più alto del rischio associato all’uso di COC contenenti levonorgestrel, mentre risulta simile al rischio associato all’assunzione di COC contenenti desogestrel o gestodene.
Il PRAC dell’EMA sta valutando tutti i dati disponibili circa il rischio di TEV e TEA (Tromboembolia Arteriosa) associato all’uso dei COC ed emanerà una raccomandazione in merito.
In particolare, il PRAC sta analizzando i dati raccolti dai titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio, dagli studi di farmacoutilizzazione e dalla letteratura scientifica.
Le raccomandazioni del PRAC saranno condivise dal CHMP che adotterà un parere da sottoporre alla Commissione Europea la quale emanerà una decisione giuridicamente vincolante.

Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia
Wong P, Baglin T. Epidemiology, risk factors and sequelae of venous thromboembolism. Phlebology. 2012;27 Suppl 2:2-11.

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): avvio di una nuova rivalutazione delle soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES)

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In data 12/07/2013, l’EMA ha avviato una nuova rivalutazione delle soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES), in seguito alla sospensione dell'uso di questi medicinali nel Regno Unito il 27 giugno 2013.
L’ampia revisione europea delle soluzioni contenenti HES era stata avviata inizialmente il 30/12/2012 dall’Agenzia per i medicinali Tedesca, l'Istituto Federale per i medicinali e i dispositivi medici (BfArM), a seguito di alcuni studi che avevano confrontato l’uso di HES nei pazienti critici rispetto ad altri prodotti, i cristalloidi, utilizzati per il reintegro della volemia.
Le soluzioni a base di HES sono plasma-expander, ovvero soluzioni utilizzate per ripristinare la riduzione di volume plasmatico in pazienti a rischio di shock ipovolemico.
Vi sono due principali tipologie di medicinali utilizzati per il reintegro della volemia: cristalloidi e colloidi. I colloidi contengono molecole di grandi dimensioni come l'amido, mentre i cristalloidi, come le soluzioni saline, contengono molecole più piccole. Le soluzioni per infusione contenenti HES appartengono alla classe terapeutica dei colloidi.
Le soluzioni contenenti HES vengono somministrate per infusione (goccia a goccia) endovenosa per reintegrare il volume di sangue perso in caso di ipovolemia (basso volume ematico causato da disidratazione o perdita di sangue) e shock ipovolemico (un brusco calo della pressione sanguigna causata dalla diminuzione del volume ematico). Inoltre, tali soluzioni sono utilizzate in pazienti in condizioni critiche, inclusi pazienti con sepsi o ustionati o con lesioni traumatiche, o in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. Questi farmaci, essendo stati autorizzati nei singoli Stati membri da molti anni, sono ampiamente utilizzati in Europa.
Due grandi studi hanno confrontato l’uso di HES con la soluzione salina in pazienti con sepsi grave. L'outcome primario era la morte entro 90 giorni, mentre l’outcome secondario era danno renale e terapia con dialisi. I risultati ottenuti hanno dimostrato che pazienti trattati con HES presentavano un maggiore rischio di danno renale che richiedeva la dialisi; inoltre, gli stessi studi hanno dimostrato che nei pazienti trattati con HES vi era un maggior rischio di mortalità entro i 90 giorni [1,2].
Risultati provenienti da recenti studi effettuati in pazienti in terapia intensiva che confrontavano, rispettivamente, HES con soluzione salina e HES con Ringer acetato, hanno dimostrato che pazienti in condizioni critiche avevano un aumentato rischio di mortalità e di insufficienza renale quando trattati con HES rispetto ad Ringer acetato o soluzione salina [3,4].
Nel giugno 2013, il PRAC dell’EMA, a seguito di una revisione delle evidenze disponibili, ha concluso che i benefici delle soluzioni per infusione contenenti HES non superano più i rischi e, pertanto, ha raccomandato che le autorizzazioni all'immissione in commercio di questi medicinali vengano sospese. Il provvedimento di divieto di utilizzo cautelativo si riferisce alle soluzioni per infusione contenenti HES con esclusione delle soluzioni per la conservazione degli organi. Tuttavia, poiché nell'Unione europea, le soluzioni per infusione contenenti HES sono state approvate tramite procedure nazionali, alcuni titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di tali medicinali hanno chiesto un riesame delle raccomandazioni; pertanto, la rivalutazione delle soluzioni per infusione a base di HES è in corso presso il PRAC ed è stata avviata su richiesta dell’Agenzia dei medicinali britannica, MHRA, ai sensi dell'articolo 107i della Direttiva 2001/83/CE, nota come procedura comunitaria d’urgenza. Il divieto di utilizzo cautelativo è una misura provvisoria in attesa delle valutazioni definitive da parte delle Autorità regolatorie europee e della Commissione Tecnico‐Scientifica (CTS) dell’AIFA.
Alla luce di tali eventi, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa al Gruppo di Coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate per uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva.

Bibliografia
1. Perner, A. et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012; 367(2):124-134.
2. Brunkhorst, F.M. et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med, 2008; 358(2):125-39.
3. Myburgh, J.A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care; N Engl J Med 2012; 367(20):1901-11.
4. Estrada CA, Murugan R. Hydroxyethyl starch in severe sepsis: end of starch era? Crit Care. 2013 Mar 13;17(2):310.

Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla raccomandazione, emanata dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), di limitare l'uso di codeina per alleviare il dolore nei bambini.

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In data 14/06/2013, l'AIFA ha diramato un comunicato riguardante la raccomandazione del PRAC sull'uso di codeina nella popolazione pediatrica, a seguito dell'insorgenza di reazioni avverse gravi e di decessi, conseguenti all'assunzione di codeina per il trattamento del dolore post-operatorio. L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), su richiesta dell'agenzia regolatoria inglese, ha avviato il 3 ottobre 2012 una revisione su questa classe di farmaci ed, in particolare, il PRAC ha valutato tutti i dati disponibili sul rapporto rischio/beneficio di codeina quando usata per alleviare il dolore, compresi i dati di farmacocinetica, gli studi clinici, i dati post-marketing in Europa ed altri dati di letteratura.
La codeina è un oppioide autorizzato come antitussivo e antidolorifico negli adulti e nei bambini; viene trasformata dal CYP2D6 in morfina, che successivamente è metabolizzata dall'UDP glucuronosiltransferasi a morfina-6-glucuronide, metabolita dotato di attività farmacologica. Variazioni genetiche nell'espressione o funzione del CYP2D6 causano effetti profondi sull'efficacia e sulla tossicità di farmaci che, come la codeina, sono il substrato di questi enzimi. Pertanto, in base alla differente funzionalità del CYP2D6, si distinguono:
- i metabolizzatori lenti che presentano una ridotta attività enzimatica del CYP2D6 e che potrebbero non beneficiare dell'effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina;
- i metabolizzatori intermedi che possono richiedere, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma;
- i metabolizzatori estesi e ultra-rapidi che presentano un'aumentata espressione dell’enzima CYP2D6, con conseguente maggiore conversione di codeina in morfina e, quindi, un aumentato rischio di effetti tossici clinicamente significativi da morfina.
Un case series, pubblicato nell'aprile 2012, ha riportato la comparsa di tre reazioni avverse gravi (2 decessi e un caso di depressione respiratoria) presentatesi in bambini dai 3 ai 5 anni di età che avevano ricevuto codeina in seguito a rimozione chirurgica delle tonsille o delle adenoidi. Le reazioni si sono presentate in bambini con caratteristiche di metabolizzatori ultra-rapidi (2 decessi) e metabolizzatori estesi (depressione respiratoria). L’associazione con le caratteristiche metaboliche dei soggetti è stata confermata dalle elevate concentrazioni plasmatiche di morfina, riscontrate dopo la morte, che erano notevolmente superiori al dosaggio terapeutico. La Food and Drug Administration (FDA), in risposta al case series, ha avviato tempestivamente una rivalutazione sulla sicurezza della codeina nella popolazione pediatrica, valutando le segnalazioni inviate alla FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS) dal 1969 al maggio 2012. Questa ricerca ha identificato 13 casi di reazioni avverse gravi (10 decessi e 3 casi di depressione respiratoria) in bambini metabolizzatori ultra-rapidi ed estesi, di età compresa tra i 21 mesi e i 9 anni, trattati con codeina in seguito ad adenotonsillectomia o per un'infezione del tratto respiratorio [1].
Un interessante dibattito del 2010, pubblicato su Pediatric Anesthesia [2], ha valutato i pro e i contro dell'uso di codeina nella popolazione pediatrica. In esso sono state evidenziate le più comuni reazioni avverse associate al farmaco (euforia, irrequietezza, nausea, vomito, sonnolenza, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria e costipazione) e, al tempo stesso, i motivi per i quali è possibile e raccomandabile evitare l'uso di morfina, tra i quali figurano:
- la ridotta efficacia analgesica della codeina dopo somministrazione orale o intramuscolare rispetto alla superiore analgesia ottenuta con la somministrazione endovena di morfina;
- l'elevato costo della codeina;
- la maggiore documentazione a favore delle somministrazioni rettale, orale, sottocutanea ed endovenosa di morfina rispetto alle stesse somministrazioni per la codeina;
- la mancanza di dati completi sulle caratteristiche farmacocinetiche della codeina;
- la mancanza di formulazioni per uso pediatrico con un'efficacia ragionevole;
- la comparsa di reazioni avverse (dolore nella sede di inoculo, ipotensione, edema polmonare, convulsioni e disturbi gastrointestinali) associate alla somministrazione di codeina.
Pertanto, al fine di minimizzare i rischi associati a codeina, il PRAC ha emanato una serie di raccomandazioni:
- la somministrazione di codeina dovrà essere effettuata solo per il trattamento acuto del dolore moderato in bambini al di sopra dei 12 anni e solo se non sostituibile con altri antidolorifici (paracetamolo, ibuprofene);
- non tutti i bambini che hanno subito asportazione delle tonsille o delle adenoidi (a causa di apnea ostruttiva nel sonno) dovranno essere trattati con codeina, poiché questi bambini sono i più suscettibili a problemi respiratori;
- il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della codeina dovrà riportare una avvertenza per i bambini con problemi respiratori.
Il PRAC ha, inoltre, esteso le raccomandazioni agli adulti, ma anche alle persone di tutte le età riconosciute come metabolizzatori ultra-rapidi e alle madri in allattamento. Le informazioni dei prodotti contenenti codeina dovranno, inoltre, includere specifiche raccomandazioni per gli operatori sanitari, per i pazienti e per chi fornisce loro assistenza.
Poiché la revisione riguarda solo i medicinali autorizzati a livello nazionale, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa ed esaminata dal Gruppo di coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate - Medicinali ad uso Umano (CMDh) nella riunione del 24-26 Giugno 2013, che adotterà una posizione definitiva.

Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/codeina-e-allattamento-rischio-di-intossicazione-nel-neonato

Bibliografia
1. Judith A. Racoosin et al. New Evidence about an Old Drug — Risk with Codeine after Adenotonsillectomy N Engl J Med; 368:2155-2157 June 2013
2. MICHAEL TREMLETT BRIAN J. ANDERSON Pro–con debate: is codeine a drug that still has a useful role in pediatric practice? Pediatric Anesthesia 2010 20: 183–194

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