Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) in merito all’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco Ebilfumin® (oseltamivir).

In data 06/06/2014, l’EMA ha emanato una nota informativa sull’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco (AIC) Ebilfumin^® (oseltamivir), rilasciata dalla Commissione Europea il 22/05/2014.

Oseltamivir è un farmaco antivirale indicato per il trattamento e prevenzione dell'influenza, in pazienti con età > 1 anno e, in caso di pandemia, anche in pazienti con età inferiore. In particolare, è utilizzato nella prevenzione dell’influenza, in caso di inefficacia del vaccino anti-influenzale stagionale o in caso di pandemia. Nella prevenzione dell'influenza, Ebilfumin^® deve essere somministrato una volta al giorno per 10 giorni, entro i due giorni successivi al contatto con una persona influenzata. In caso, invece, di pandemia può essere somministrato per un periodo massimo di sei settimane. La dose da somministrare è di 75 mg in pazienti di età ≥ 13 anni e di età compresa tra 1 e 12 anni con peso ≥ 40 kg; mentre per i bambini che pesano < 40 kg, la dose è calcolata in funzione del loro peso (30 o 45 mg).

Oseltamivir è un pro-farmaco del metabolita attivo oseltamivir carbossilato che è un inibitore selettivo della neuraminidasi, glicoproteina presente sulla superficie del virione del virus dell’influenza. La neuroaminidasi è importante per la penetrazione del virus nelle cellule non infette e per il rilascio, successivo, dalla cellula infetta, delle particelle virali di nuova formazione.

L’AIC del farmaco consegue la rivalutazione positiva da parte del Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP), avvenuta in data 20/03/2014. Ebilfumin^® è il “farmaco generico” di una specialità medicinale già autorizzata nell'Unione Europea (UE) sotto il nome commerciale di Tamiflu^®. Dato che è un farmaco generico, gli studi clinici si sono limitati a dimostrarne la bioequivalenza, in quanto sia i benefici che i rischi sono stati considerati uguali a quelli del farmaco di riferimento. In letteratura, una review, che ha valutato il profilo di efficacia e sicurezza degli inibitori della neuroaminidasi, ha riscontrato, in seguito alla terapia con oseltamivir, eventi avversi, quali nausea, vomito, mal di testa, alterazioni renali e psichiatriche; questi ultimi tre, principalmente nei pazienti in terapia per la profilassi dell’influenza. Inoltre, tra gli eventi avversi è stato riscontrata cardiotossicità, ad oggi ancora poco chiara, probabilmente correlata ad alterazioni del ritmo cardiaco.

Il CHMP, comparando i requisiti di qualità dei due farmaci, ha ritenuto Ebilfumin^® bioequivalente al Tamiflu^®, con un rapporto rischio/beneficio a favore del beneficio. Pertanto, ha raccomandato il rilascio dell’AIC delle formulazioni di Ebilfumin^®30, 45 e 75 mg. Inoltre, con lo scopo di garantire un utilizzo sicuro del farmaco, il CHMP ha stilato un piano di gestione del rischio. Da tale piano sono state estrapolate le informazioni di sicurezza del farmaco riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), pubblicato dall’EMA sul proprio sito web nell’aprile 2014.

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, Spencer EA, Onakpoya I, Mahtani KR, Nunan D, Howick J, Heneghan CJ. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD008965.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) relativamente a importanti informazioni di sicurezza sui medicinali contenenti budesonide nella forma farmaceutica sospensione da nebulizzare.

In data 28/05/2014, AIFA ha emanato una nota informativa con lo scopo di esortare medici e farmacisti a porre particolare attenzione nella prescrizione e dispensazione nei bambini di medicinali contenenti budesonide nella forma farmaceutica sospensione da nebulizzare, poiché, attualmente, sono presenti sul mercato farmaceutico prodotti medicinali in cui la quantità di budesonide è espressa in mg (0,25 mg e 0,5 mg) su unità di volume di sospensione (1 ml) e prodotti medicinali in cui la quantità di principio attivo è espressa in milligrammi (0,5 mg e 1,0 mg) su volume totale di contenitore (2 ml). In entrambe le tipologie di prodotti medicinali, le confezioni contengono 20 contenitori monodose da 2 ml.  Al fine di ridurre il rischio di confusione, l’AIFA ha raccomandato ai medici di specificare sempre, all’atto della prescrizione, il dosaggio di budesonide per unità di volume (es. budesonide 0,25 mg/ml) in accordo con la posologia pediatrica indicata nella sottosezione posologia e modalità di somministrazione del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), mentre ha raccomandato ai farmacisti, all’atto della dispensazione, di monitorare  che la quantità di principio attivo prescritta sia espressa in riferimento all’unità di volume. L’AIFA, comunque, si è già attivata per aggiornare e uniformare la denominazione dei prodotti medicinali affinché negli stampati (RCP, foglio illustrativo ed etichette) la quantità di principio attivo sia espressa per unità di volume.           
Budesonide è un glucocorticoide con potente attività antiinfiammatoria, soprattutto locale, e scarsa attività mineralcorticoide [1]. Il preciso meccanismo d’azione responsabile della sua efficacia nel trattamento dell’asma non è completamente noto. Si suppone che l’efficacia antiasmatica della budesonide sia dovuta alla sua capacità di agire come agonista sia dei recettori glucocorticoidi di membrana sia dei recettori citoplasmatici [2,3]. L’attivazione di questi recettori da parte della budesonide determina: effetti inibitori (antinfiammatori e immunosoppressivi) su molte tipologie di cellule (linfociti, eosinofili, mastociti, neutrofili e macrofagi) e su mediatori implicati nei fenomeni infiammatori allergici e non allergici (es. citochine, istamina, eicosanoidi e leucotrieni); un aumento della sintesi di proteine antiinfiammatorie, quali la lipocortina 1, e di IL-10; l’aumento dell’espressione genica e la conseguente sintesi dei recettori β2 adrenergici implicati nei fenomeni di broncodilatazione mediati dal sistema adrenergico [3-5]. La budesonide, per tali caratteristiche, in formulazione sospensione da nebulizzare, è indicata per il trattamento dell’asma bronchiale persistente in pazienti nei quali l’uso di un inalatore a pressione o la formulazione in polvere sono insoddisfacenti o inappropriati.

Siti di riferimento

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

[1] Brogden RN, McTavish D. Budesonide: an updated review of its phar- macological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis. Drugs 1992;44:375-407.      
[2] Barnes PJ. Molecular mechanisms of glucocorticoid action in asthma. Pulm Pharmacol Ther 1997;10:3-19.
[3] Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997;52:1-34.     
[4] Barnes PJ, Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1993;14:436-41.      
[5] Schleimer RP. Glucocorticosteroids: their mechanisms of action and use in allergic diseases. In: Middleton E, Reed E, Ellis EF, Adkinson NE, Yuninger JW, Busse WW, editors. Allergy, principles and practice. St Louis (MO): Mosby–Year Book, Inc; 1998; 638-60.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di reazioni di fotosensibilizzazione associato a medicinali a base di ketoprofene per uso topico.

In data 06/06/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato un comunicato, diretto agli operatori sanitari, nel quale rende note le disposizioni del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) circa il profilo beneficio/rischio di farmaci a base di ketoprofene.

La valutazione del CHMP segue una rivalutazione dei medicinali a base di ketoprofene avviata nel dicembre 2009 dall'agenzia francese dei medicinali in seguito ad un aumento del numero di segnalazioni di reazioni avverse di fotosensibilizzazione verificatesi anche in assenza di esposizione alla luce solare. Al termine di tale rivalutazione, l’agenzia francese ha ritenuto non positivo il rapporto beneficio-rischio di tali farmaci e ha sospeso le autorizzazioni all'immissione in commercio (AIC) di tutti i medicinali topici contenenti ketoprofene in Francia. L'autorità francese ha, dunque, informato il CHMP, affinché lo stesso potesse esprimere un parere sul mantenimento, la modifica, la sospensione o la revoca delle AIC di questi medicinali in tutta l'Unione Europea.

Il CHMP ha concluso che il profilo rischio/beneficio di tali farmaci rimane favorevole, ma che esiste un rischio di reazioni di fotosensibilizzazione, in particolare un rischio di fotoallergia; in particolare, il CHMP ha evidenziato che i casi di fotosensibilità da ketoprofene per uso topico si verificano in seguito alla fotodegradazione del ketoprofene stesso alla luce solare, anche in caso di cielo coperto. Nonostante la rarità della reazione avversa, la stessa risulta grave nella maggior parte dei casi, richiedendo spesso l’ospedalizzazione. Inoltre, sulla base dei dati valutati, il CHMP ha concluso che vi è il rischio di co-sensibilizzazione con octocrilene, un filtro solare chimico appartenente alla famiglia dei cinnamati, risultato associato allo sviluppo di dermatite in bambini e adulti con una confermata anamnesi di fotosensibilità da ketoprofene [1].

Il ketoprofene è indicato negli adulti nel trattamento sintomatico di stati infiammatori associati a dolore e nei pazienti pediatrici nel trattamento sintomatico e di breve durata di stati infiammatori associati a dolore, a carico dell’apparato osteoarticolare, dolore post operatorio e otiti, accompagnati da piressia. Relativamente alla tollerabilità, le reazioni avverse riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ketoprofene sono: patologie del sistema emolinfopoietico, disturbi del sistema immunitario, disturbi psichiatrici, patologie del sistema nervoso, dell’occhio, cardiache, vascolari, respiratorie, toraciche e mediastiniche, gastrointestinali, epatobiliari, cutanee (inclusa fotosensibilità), renali e urinarie, sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. La fotosensibilità è, altresì, riportata nel RCP di Orudis® (ketoprofene) commercializzato in USA, con un’incidenza pari all’1% . Dai dati di una revisione di studi epidemiologici multicentrici che hanno incluso un totale di 1050 pazienti con dermatite irritativa, l’applicazione topica di ketoprofene è risultata responsabile dell’insorgenza di fotosensibilità in 29 dei 135 (21%) pazienti presentanti l’evento . La comparsa di tale reazione in seguito a esposizione topica di ketoprofene è stata, infine, riscontrata in una paziente (età=46 anni) che ha presentato prurito e eruzione papulovescicolare 8 giorni dopo l’applicazione di ketoprofene 2,5% gel; il caso di tale paziente è riportato nella letteratura scientifica .

Il CHMP ha concluso, comunque, che il profilo rischio/beneficio dei medicinali a base di ketoprofene rimane favorevole purché nel corso del trattamento siano adottate le seguenti misure precauzionali:

- evitare l’esposizione alla luce solare diretta (anche quando il cielo è velato) durante il trattamento e nelle due settimane successive all’interruzione;

- lavarsi accuratamente e in maniera prolungata le mani dopo ogni uso;

- sospendere immediatamente il trattamento non appena si manifestano reazioni cutanee.

I medici e i farmacisti sono, inoltre, invitati ad informare i pazienti sull’uso corretto dei medicinali a base di ketoprofene per uso cutaneo e dei possibili rischi associati all’esposizione alla luce solare diretta.

Bibliografia
1. Avenel-Audran Met al. Octocrylene, an emerging photoallergen. Arch Dermatol.2010;146:753-7.

2. Product Information: ORUDIS(R), ORUVAIL(R) oral capsules, extended-release oral capsules, ketoprofen oral capsules, extended-release oral capsules. Wyeth Pharmaceuticals,Inc, Philadelphia, PA, 2006.

3. Pigatto PD et al: Gruppo Italiano Ricerca Dermatiti da Contatto ed Ambientali Italian multicenter study of allergic contact photodermatitis: epidemiological aspects. Am J Contact Dermatitis 1996; 7:158-163.

4. Albes B et al: Prolonged photosensitivity following contact photoallergy to ketoprofen. Dermatology 2000; 201:171-174.

Il Comitato dell’Agenzia Europea per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) raccomanda di non utilizzare terapie combinate di farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina (RAS).

In data 23/05/2014, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con il CHMP, conferma quanto precedentemente esposto dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) sull’uso combinato di farmaci inibenti il RAS. Il comunicato del PRAC è stato pubblicato con una nota informativa da parte dell’AIFA in data 11/04/2014 ed è disponibile nella sezione NEWS dell’indirizzo www.farmacovigilanza.unina2.it. Ad oggi, i farmaci inibitori del sistema RAS, indicati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa, sono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACEi), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (Sartani o ARB) e gli inibitori diretti della renina (DRI-Aliskiren).        
La valutazione del PRAC è conseguente i risultati di diversi trials clinici: lo studio ONTARGET, che ha valutato la terapia combinata con telmisartan (ARB) e ramipril (ACEi) in soggetti con diabete e ad alto rischio di malattie vascolari; l’ALTITUDE che ha valutato i potenziali benefici di aliskiren in aggiunta o a un ACEi o a un ARB nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e renali in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari e renali fatali e non e lo studio VA-NEPHRON-D che, infine, ha verificato la sicurezza e l’efficacia della combinazione ACEi e ARB vs la monoterapia con ARB sul rallentamento della progressione della nefropatia diabetica proteinurica. I risultati di questi trials sono stati soddisfacenti per quanto riguarda il controllo della pressione arteriosa e la riduzione dell’albuminuria, ma hanno fallito nel dimostrare una protezione d’organo, sia a livello renale che cardiovascolare. Infatti, è stato riscontrato che un duplice blocco del RAS non è in grado di ridurre la morbilità cardiovascolare e renale e, al contrario, incrementa il rischio di iperkaliemia e di insufficienza renale (1-3). In particolare, la combinazione di un ARB con un ACEi è stata associata, rispetto alla monoterapia, a un maggiore rischio di iperkaliemia, ipotensione e danno renale. Inoltre, con la terapia combinata non sono stati osservati benefici statisticamente significativi, ad eccezione che in una piccola sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca, in cui altri trattamenti non sono risultati efficaci. Alla luce dei risultati di tali studi clinici e sulla base delle raccomandazioni del PRAC, il CHMP sconsiglia la somministrazione di terapie combinate di farmaci inibenti il RAS e, in particolare, l’associazione ARB/ACEi in pazienti con nefropatia diabetica. Inoltre, conferma la controindicazione nell’uso dell’associazione aliskiren/ARB o ACEi in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 mL/min/1,73m²). Infine, raccomanda che, quando risulta assolutamente necessaria, la somministrazione combinata di ACEi e ARB venga effettuata sotto la supervisione di uno specialista e mediante un attento monitoraggio della funzione renale, dell’equilibrio elettrolitico e della pressione arteriosa, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca. In tali pazienti, l’associazione ACEi/ARB è indicata solo in caso di fallimento terapeutico o ipersensibilità ai farmaci antagonisti dell’aldosterone. In conclusione, il parere del CHMP verrà trasmesso alla Commissione Europea che adotterà una decisione definitiva.    
Siti di riferimento:    
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibligrafia

1.Yusuf S. Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacker H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. TheONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.N Engl J Med.2008;358:1547-59.

2. Parving HH, Brenner BM,McMurray JJ,de Zeeuw D,Haffner SM,Solomon SD,Chaturvedi N,Persson F,Desai AS,Nicolaides M,Richard A,Xiang Z,Brunel P,Pfeffer MA. TheALTITUDE Investigators.Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med.2012;367:2204-13.

3. Fried LF,Emanuele N,Zhang JH,Brophy M,Conner TA,Duckworth W,Leehey DJ,McCullough PA,O'Connor T,Palevsky PM,Reilly RF,Seliger SL,Warren SR,Watnick S,Peduzzi P,Guarino P. VA NEPHRON-D Investigators. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med.2013;369:1892-903.