EMERGENZA COVID-19: Paxlovid® prescrivibile anche dal Medico di medicina generale

Il Paxlovid^® è uno dei farmaci che recentemente è stato indicato per il trattamento precoce della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad elevato rischio di progressione a COVID-19 severo [1]. I pazienti con maggiore probabilità di evoluzione della malattia nelle forme gravi son quelli affetti da diabete mellito non compensato, malattie cardiovascolari, patologie oncologiche, obesità grave o broncopneumopatia cronica. Secondo gli studi clinici su cui si basa l’autorizzazione, subordinata a condizioni, ricevuta dalla Commissione Europea, la somministrazione di Paxlovid^® riduce sensibilmente sia i ricoveri ospedalieri che i decessi in coloro che presentano almeno una delle summenzionate condizioni patologiche associate al rischio di sviluppare la malattia in forma grave [2].

Paxlovid^® è un antivirale orale, costituito dall’associazione ritonavir/PF-07321332. Quest’ultimo inibisce la proteasi principale di SARS-CoV-2, rendendola incapace di elaborare precursori poliproteici fondamentali per la replicazione del virus. Ritonavir, invece, agisce rallentando il metabolismo di PF-07321332, aumentandone l’emivita per garantire adeguati livelli nell'organismo per adeguata azione contro il virus [1].

Il 20 Aprile 2022 è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n°92, la Determina AIFA con cui viene autorizzata la prescrizione di Paxlovid^® da parte dei Medici di medicina generale, possibile a partire dal 21 Aprile 2022. Il medico di medicina generale dovrà, al fine di prescrivere tale farmaco, compilare un Piano Terapeutico (attualmente cartaceo e che sarà informatizzato entro poche settimane), finalizzato a garantirne l’appropriatezza d’uso e a mettere in evidenza le possibili interazioni con terapie concomitanti incompatibili con l’assunzione del farmaco [3].

E’ noto infatti che Paxlovid^® possa essere coinvolto in importanti interazioni farmacologiche con diversi farmaci, le quali possono causare reazioni avverse anche gravi. Le possibili interazioni sono dovute in particolare al ritonavir, potente inibitore degli enzimi CYP3A del sistema del citocromo P450, che potrebbe determinare un aumento dei livelli di alcuni farmaci fortemente dipendenti dal metabolismo del CYP3A. Tra questi farmaci ritroviamo, ad esempio, la ciclosporina, il tacrolimus e gli inibitori di mTOR sirolimus ed everolimus [4].

Il dosaggio raccomandato prevede due compresse da 150 mg di PF-07321332 e una compressa da 100 mg di ritonavir assunte insieme per via orale ogni 12 ore per 5 giorni [1].

Inoltre affinché il trattamento sia efficace, l’utilizzo della terapia con Paxlovid^® deve avvenire entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi.

Per garantire gratuitamente la distribuzione per conto alle farmacie di suddetta terapia è stato definito un protocollo d’intesa tra Ministero della salute, AIFA, rete delle farmacie (Federfarma, Assofarm e FarmacieUnite) e dei distributori farmaceutici (Federfarma Servizi e A.D.F.).

Il paziente potrà, quindi, ritirare Paxlovid^® in farmacia mediante la prescrizione fornita dal Medico di Medicina Generale, senza alcun costo per il cittadino e senza costi aggiuntivi per il Servizio Sanitario Nazionale.

Resta comunque possibile la prescrizione di Paxlovid^® da parte dei centri specialistici COVID-19, per garantire un accesso costante a tale medicinale sia nelle prime fasi di attivazione della distribuzione alla rete farmaceutica, sia in caso di temporanea non reperibilità nelle farmacie aperte al pubblico [4].

Riferimenti bibliografici e sitografici:

$11.      Paxlovid_Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004849_049853_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$12.      http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1210:emergenza-covid-19-autorizzata-in-eu-l-immissione-in-commercio-subordinata-a-condizioni-per-paxlovid-aifa-ne-definisce-le-modalita-di-prescrizione&catid=72&Itemid=485&lang=it

$13.      Agenzia Italiana del Farmaco. Prescrizione di Paxlovid al Medico di medicina generale disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/en/-/prescrizione-paxlovid-mmg

$14.      Fishbane S, Hirsch JS, Nair V. Special Considerations for Paxlovid Treatment Among Transplant Recipients With SARS-CoV-2 Infection. Am J Kidney Dis. 2022 Apr;79(4):480-482. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.01.001

$15.      Riclassificazione e regime di dispensazione del medicinale per uso umano «Paxlovid» (nirmatrelvir-ritonavir)

Aggiornamento del profilo di sicurezza della dexmedetomidina: aumento del rischio di mortalità nei pazienti in terapia intensiva di età pari o inferiore a 65 anni.

Nell’ambito della riunione tenutasi a marzo 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha discusso una Comunicazione Diretta agli Operatori Sanitari (Direct Healthcare Professional Communication - DHPC) relativa ad aggiornamenti sulla sicurezza del farmaco ipnotico-sedativo dexmedetomidina [1].

La dexmedetomidina è un agonista selettivo alfa-2 adrenergico, indicato per la "sedazione cosciente" (corrispondente a punteggi della scala Richmond Agitation-Sedation - RAS tra 0 e -3) di pazienti adulti in terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che, per procedure diagnostiche o chirurgiche, necessitano di essere sedati ma rimanendo capaci di rispondere a stimoli verbali [2]. Sulla base delle evidenze cliniche, la dexmedetomidina si è rivelata efficace quanto il propofol e il midazolam nel mantenere la profondità target di sedazione nei pazienti in terapia intensiva, ma, al contempo, associata a maggiori benefici clinici legati alla riduzione della ventilazione meccanica e della durata dello svezzamento dal ventilatore. Infatti, la durata media della ventilazione meccanica con dexmedetomidina risulta più breve rispetto al propofol e significativamente più breve rispetto al midazolam. Inoltre, tale farmaco risulta associato ad un profilo farmacoeconomico favorevole che ne ha supportato l'uso clinico in terapia intensiva [3].

Il DHPC recentemente discusso dal PRAC mira ad informare gli operatori sanitari circa un nuovo segnale di sicurezza per un aumento del rischio di mortalità associato alla dexmedetomidina quando utilizzata in pazienti di età pari o inferiore ai 65 anni in ICU. Infatti, dalla revisione dei risultati dello studio clinico randomizzato SPICE III, condotto su 3.904 pazienti adulti criticamente malati in ICU con necessità di ventilazione meccanica, è emerso che la mortalità complessiva a 90 giorni nel sottogruppo di pazienti di età pari o inferiore a 65 anni risulta aumentata quando si somministra dexmedetomidina come sedativo primario rispetto ai sedativi propofol e midazolam.
Pertanto, il PRAC ha raccomandato di aggiornare le informazioni sugli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglietto Illustrativo) della dexmedetomidina, aggiungendo un’avvertenza su tali evidenze e sui fattori di rischio. Inoltre, ha valutato una DHPC volta a informare gli operatori sanitari in merito a tale rischio aumentato in questa specifica fascia d'età. Il PRAC, infine, consiglia una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio associato all'uso della dexmedetomidina rispetto ai sedativi alternativi in pazienti di età pari o inferiore ai 65 anni, tenendo presente questi risultati rispetto al beneficio clinico atteso della dexmedetomidina.

La raccomandazione del PRAC è ora al vaglio del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'EMA, che adotterà una posizione finale, in seguito alla quale la DHPC sarà diffusa dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio agli operatori sanitari.

BIBLIOGRAFIA

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-march-2022

[2] Agenzia Europea dei Medicinali. Dexdor-Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Disponibile al link https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dexdor-epar-product-information_it.pdf

[3] Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2013; 14(Suppl 1): 1-28

MALATTIA RENALE CRONICA ASSOCIATA A DIABETE DI TIPO 2, VIA LIBERA IN EUROPA AL FINERENONE

Il 16/02/2022 l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinale Kerendia^® per il trattamento della malattia renale cronica (stadio 3 e 4 con albuminuria) associata a diabete di tipo 2 in pazienti adulti.

Nonostante le attuali terapie disponibili indicate dalle linee guida, molti pazienti affetti da malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease-CKD) associata a diabete di tipo 2 (DT2) sono a rischio di progressione della malattia e di eventi cardiovascolari. Il DT2 rappresenta la causa principale di malattia renale allo stadio finale con un impatto fortemente debilitante sulla vita dei pazienti.         
L’approvazione di Kerendia^® fornisce ai clinici un nuovo trattamento a protezione della funzionalità renale per questa popolazione di pazienti.

Kerendia^®,prodotto dall’azienda Bayer AG, è disponibile in compresse da 10 e 20 mg da assumere una volta al giorno. Il dosaggio da assumere dipende dalla funzionalità renale del paziente. Tale farmaco contiene come principio attivo il finerenone, un antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi (MR) non steroideo. Tale recettore viene attivato da aldosterone e cortisolo e modula la trascrizione genica. Kerendia^®, legando MR, blocca il reclutamento di co-attivatori trascrizionali coinvolti nell’espressione di mediatori proinfiammatori e profibrotici implicati nel danno strutturale permanente del rene.

L'approvazione del medicinale si basa infatti sui risultati di due principali studi di fase III: FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, per i quali sono stati rispettivamente randomizzati 5.600 e 7.437 pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2 a ricevere finerenone o placebo. Dagli studi autorizzativi è emerso che Kerendia^®, rispetto al placebo, riesce a ritardare la progressione della malattia renale negli adulti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2.

Per quanto concerne il profilo di sicurezza, gli eventi avversi che si manifestano più frequentemente in seguito al trattamento con Kerendia^® includono iperkaliemia, ipotensione e riduzione dell’eGFR (dall'inglese Glomerular Filtration Rate “tasso di filtrazione glomerulare”)). Inoltre, tale farmaco risulta controindicato in alcune condizioni patologiche quali il morbo di Addison e in caso di trattamenti concomitanti con potenti inibitori del CYP3A4, quali itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, claritromicina, telitromicina e nefazodone.

Kerendia^®, approvato con procedura accelerata, è sottoposto a monitoraggio aggiuntivo, il che significa che è monitorato anche più intensamente rispetto ad altri medicinali. Pertanto, si invitano gli operatori sanitari e i pazienti/cittadini a segnalare eventuali eventi avversi riscontrati durante o successivamente il trattamento con tale farmaco.

Riferimenti bibliografici e sitografici

Bakris GL, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.

Pitt B, Nowack C, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-opinion-kerendia_en.pdf

AIFA autorizza la rimborsabilità di isatuximab per il trattamento in seconda linea del mieloma multiplo recidivante

In data 04/04/2022 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato in Gazzetta Ufficiale la Determina di rimborsabilità di Sarclisa^® (isatuximab) per il trattamento del mieloma multiplo recidivante [1]. Si tratta di un anticorpo monoclonale approvato per l’utilizzo in associazione alla terapia standard con carfilzomib e desametasone. I pazienti eleggibili sono adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una e non più di 3 linee di terapia precedenti.

Isatuximab era già stato indicato nell’ottobre del 2021 in associazione a pomalidomide e desametasone come trattamento in terza linea quando almeno due terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, non fossero risultate efficaci.

Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono quantità incontrollate di una immunoglobulina monoclonale, responsabile della soppressione dello sviluppo di altre cellule emopoietiche (globuli bianchi, globuli rossi, piastrine). Ne consegue anemia, leucopenia con predisposizione alle infezioni e piastrinopenia, che aumenta il rischio emorragico. Inoltre, la produzione tumorale di sostanze che stimolano gli osteoclasti, cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, comporta fragilità e dolore ossei, associati ad osteoporosi, ipercalcemia, lesioni osteolitiche ed insufficienza renale.

Ogni anno si registrano più di 130.000 nuove diagnosi di mieloma multiplo al mondo, circa 39.000 in Europa, rappresentando il secondo tumore ematologico per diffusione [2]. Dal 1990 a oggi, l’incidenza è aumentata del 126% a livello globale [3]. Nonostante siano stati evidenziati diversi fattori di rischio genetici, fisici e chimici, l’eziologia resta ancora sconosciuta.

Sebbene il trattamento sia notevolmente migliorato negli ultimi anni, la malattia rimane ad oggi incurabile e impatta fortemente sulla qualità della vita del paziente. Si rendono pertanto necessarie nuove strategie terapeutiche.

Isatuximab agisce mediante induzione ad apoptosi cellulare ed attivazione di una risposta immunitaria mirata prevalentemente alle cellule neoplastiche. In particolare, legando un epitopo specifico del recettore CD38 ampiamente espresso dalle cellule del mieloma multiplo, induce citotossicità cellulo-mediata, citotossicità complemento-dipendente e fagocitosi cellulare [4].

La Determina di rimborsabilità dell’AIFA fonda le sue motivazioni sui risultati dello studio di fase 3 IKEMA, che mostra un’attività antitumorale aumentata quando isatuximab è combinato al carfilzomib (inibitore di proteasoma) e al desametasone (immunomodulante).

Si tratta di uno studio clinico randomizzato, multicentrico e in aperto che ha arruolato 302 pazienti con recidiva di mieloma multiplo di almeno 18 anni che avessero ricevuto da una a tre linee terapeutiche. Entrambi i gruppi in studio hanno ricevuto un trattamento standard di carfilzomib e desametasone, e al gruppo eletto al trattamento sperimentale è stato aggiunto nel piano terapeutico isatuximab 10 mg/kg. I risultati di questo studio mostrano che per i pazienti trattati con isatuxiamb (N=179) il rischio di progressione della malattia o morte si riduce del 47% rispetto al gruppo di controllo, trattato con la terapia standard carfilzomib e desametasone [5].

Relativamente al profilo di sicurezza, l’incidenza relativa agli Eventi Avversi Emergenti dal Trattamento (TEAE) è risultato simile tra i due gruppi. In particolare, i TEAE di grado 3 o peggiore si sono verificati in 136 pazienti (77%) su 177 del gruppo isatuximab rispetto a 82 (67%) su 122 del gruppo di controllo; TEAE gravi si sono verificati in 105 pazienti (59%) del gruppo isatuximab rispetto a 70 pazienti (57%) del gruppo di controllo; e i TEAE che hanno portato all'interruzione del trattamento in 15 (8%) pazienti del gruppo isatuxiamb rispetto a 17 pazienti (14%) del gruppo di controllo. TEAE fatali durante il trattamento in studio si sono verificati in 6 (3%) e 4 casi (3%), rispettivamente nel gruppo isatuxiamb e in quello di controllo. I TEAE più frequenti di qualsiasi grado nel gruppo isatuximab sono eventi correlati all'infusione, ipertensione, diarrea e infezioni delle vie respiratorie superiori, con incidenza maggiore rispetto al gruppo di controllo [5].

Attualmente la maggior parte dei protocolli di trattamento utilizzati per il Mieloma multiplo recidivante o refrattario si basano proprio su una combinazione di farmaci chemioterapici e immunomodulatori [6]. Pertanto, l’autorizzazione al rimborso di Isatuximab da parte dell’AIFA fornisce l’accesso ad una nuova alternativa terapeutica volta a prolungare l’aspettativa di vita dei pazienti.

Bibliografia e Stilografia

$1  1.       Gazzetta Ufficiale – Regime di rimborsabilità e prezzo, a seguito di nuove indicazioni terapeutiche, del medicinale per uso umano «Sarclisa». (Determina n. 231/2022). Disponibile al link: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2022/04/04/22A02091/SG

$1  2.       Kazandjian. Multiple myeloma epidemiology and survival: A unique malignancy. Semin Oncol. 2016;43(6):676-681.

$1  3.       Padala, S. A., Barsouk, A., Barsouk, A., Rawla, P., Vakiti, A., Kolhe, R., Kota, V., & Ajebo, G. H. (2021). Epidemiology, Staging, and Management of Multiple Myeloma. Medical sciences (Basel, Switzerland), 9(1), 3.

$1  4.       Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Sarclisa^® (isatuximab). Disponibile al link:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/sarclisa-epar-product-information_it.pdf

$1  5.       Moreau, P., Dimopoulos, M. A., Mikhael, J., Yong, K., Capra, M., Facon, T., Hajek, R., Špička, I., Baker, R., Kim, K., Martinez, G., Min, C. K., Pour, L., Leleu, X., Oriol, A., Koh, Y., Suzuki, K., Risse, M. L., Asset, G., Macé, S., et al. IKEMA study group (2021). Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet (London, England), 397(10292), 2361–2371.

$1  6.       Deng, J., Liu, L., Sun, J., Ma, Y., & Li, L. (2022). Effectiveness and safety of chemotherapy combined with immunomodulatory therapies for multiple myeloma: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine, 101(13), e29093.