INTERRUZIONE DELLA COMMERCIALIZZAZIONE DI BACTRIM® e DISPONIBILITA’ DELLA NUOVA FORMULAZIONE BACTRIMEL®: NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA

In data 13 maggio 2022, è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) in merito alla disponibilità sul mercato di una nuova formulazione contenente la combinazione dei principi attivi sulfametoxazolo + trimetoprim, denominata Bactrimel® sospensione orale (40 mg + 8 mg/ml), e all’interruzione della commercializzazione di Bactrim® sospensione orale (80 mg/5ml + 400 mg/5 ml) [1].

Bactrim® (sulfametoxazolo + trimetoprim) appartiene alla classe degli antibatterici sulfonamidici per uso sistemico ad ampio spettro d’azione. È indicato negli adulti e nei bambini di età superiore a 6 settimane per il trattamento di: infezioni delle vie respiratorie, otite media, infezioni renali e delle vie urinarie, infezioni dell’apparato genitale compresa l'uretrite gonococcica e infezioni dell’apparato digerente [2].
Tale formulazione non verrà più prodotta a causa dell'indisponibilità a lungo termine di uno dei suoi componenti. Tuttavia, lo stock durerà fino alla fine di giugno 2022 al fine di garantire la continuità della cura dei pazienti. Per un periodo limitato, pertanto, si prevede la presenza di entrambi i prodotti sul mercato che saranno facilmente distinguibili in quanto Bactrim® è prodotto dalla azienda farmaceutica Roche S.p.A mentre Bactrimel® dalla Eumedica Pharmaceuticals GmbH.

Bactrimel® (sulfametoxazolo + trimetoprim), anche se di nuova disponibilità in Italia, è già commercializzato da diversi anni in altri paesi europei. È indicato negli adulti e nei bambini di età superiore alle 6 settimane per il trattamento di: infezioni delle vie urinarie superiori, infezioni complicate delle vie urinarie inferiori, prostatite, infezioni gravi che hanno origine nelle vie urinarie, riacutizzazione di bronchite cronica, shigellosi, febbre tifoide e paratifoide, per il trattamento e la profilassi di infezioni causate da Pneumocystis jirovecii, in particolare in pazienti immunocompromessi [3].
Al fine di aumentare l'accuratezza del dosaggio e diminuire il possibile spreco di medicinale inutilizzato, la nuova formulazione Bactrimel® contiene un dosaggio dimezzato di principio attivo, pertanto, si invitano gli operatori sanitari a prestare particolare attenzione nello specificare chiaramente il dosaggio che deve assumere il paziente in modo da evitare sottodosaggi e che questo riceva sempre il regime più appropriato.

La NII precisa che Bactrimel®, a differenza di Bactrim®, una volta aperto non deve essere conservato a una temperatura superiore a 25°C e va utilizzato entro 8 settimane [1].

Riferimenti sitografici:

$11.      AIFA. Nota Informativa Importante su Bactrimel. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.05.13_NII_Bactrim_IT.pdf

$12.      AIFA. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Bactrim®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000108_021978_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$13.      AIFA. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Bactrimel®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005279_048950_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA: CARENZA NATPAR, SI RACCOMANDANO REGIMI DI DOSAGGIO ALTERNATIVI

In data 29/04/2022, è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), una Nota Informativa Importante (NII) relativa alla carenza (prevista per almeno 6 mesi a partire dal 30 giugno 2022) del farmaco Natpar^® (ormone paratiroideo) al dosaggio di 100 microgrammi/dose polvere e solvente per soluzione iniettabile. Tale carenza è legata a problemi di produzione riscontrati da parte dell’Azienda Takeda, titolare dell’AIC di tale farmaco ¹.

Natpar^® è un medicinale ormonale sostitutivo, indicato come trattamento aggiuntivo in pazienti adulti affetti da ipoparatiroidismo cronico (affezione caratterizzata da ridotta funzionalità delle ghiandole paratiroidee) non adeguatamente controllato con la sola terapia standard. Nei pazienti con questa malattia, le ghiandole paratiroidee del collo non producono una sufficiente quantità di paratormone (PTH), coinvolto nella regolazione dei livelli di calcio e fosfato nel sangue e nelle urine. Pertanto, i pazienti possono mostrare bassi livelli di calcio correlati a problemi a carico di ossa, muscoli, cuore, pelle, reni, cervello e nervi. Natpar^® viene utilizzato in aggiunta al trattamento con integratori di calcio e vitamina D, quando questi trattamenti non sono stati sufficientemente efficaci².

Il principio attivo contenuto in Natpar^® è la forma sintetica del paratormone naturale prodotto dalle ghiandole paratiroidee e che sostituisce l’ormone mancante nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo, aiutandoli a mantenere livelli normali di calcio e di fosfato nel sangue e nelle urine ².

Natpar^® è disponibile sotto forma di polvere e liquido da miscelare al fine di costituire una soluzione iniettabile da somministrare sottocute utilizzando l’apposito dispositivo medico (penna riutilizzabile Natpar). La dose iniziale solitamente raccomandata è di 50 microgrammi una volta al giorno. Il dosaggio variabile a seconda del singolo paziente, viene poi aggiustato sulla base dei livelli di calcio riscontrati nel sangue, fino ad una dose massima giornaliera di 100 microgrammi².

La NII riguarda proprio il dosaggio da 100 microgrammi/dose, che a causa di problemi di produzione, Takeda non sarà in grado di fornire a partire circa dalla fine di giugno 2022. Per tale motivo, l’Azienda, le Attività Regolatorie Europee e l’AIFA raccomandano gli operatori sanitari di non avviare nuovi pazienti alla terapia con qualsiasi dosaggio di Natpar^® fino a quando il problema della fornitura non sarà risolto. Inoltre, viene raccomandato diprescrivere, secondo il giudizio clinico, un regime di dosaggio alternativo per i pazienti già in trattamento con Natpar^® 100 mcg/die¹_.

Di seguito si riportano le opzioni di dosaggio alternativo suggerite nella NNI:

$1Ø  Dosaggi multipli: se gli operatori sanitari ritengono, a loro giudizio clinico, che sia necessaria una dose da 100 microgrammi, potranno prescrivere due iniezioni separate ravvicinate di Natpar^® da 50 microgrammi/dose. Delle suddette due dosi consecutive (50 microgrammi/dose), la seconda dose dovrà essere somministrata nella coscia controlaterale utilizzando un nuovo ago entro 15 minuti dalla prima dose;

$1Ø  Dosaggio ridotto: rimane disponibile Natpar^® 75 microgrammi/dose somministrabile a quei pazienti per i quali, secondo il giudizio clinico dell'operatore sanitario, una dose ridotta di Natpar^® 75 microgrammi risulti appropriata.

In entrambi i dosaggi alternativi, è molto importante monitorare attentamente i livelli di calcio sierico e osservare i pazienti per segni e sintomi di ipo- o ipercalcemia, regolando con attenzione le dosi di vitamina D nella forma attiva e calcio supplementare¹. È noto infatti che un cambiamento nel dosaggio di Natpar^® può aumentare il rischio di alti e/o bassi livelli di calcio nel sangue. Alla NII è allegata un’appendice con le istruzioni per l'iniezione del paziente, in cui sono, inoltre, riportati i possibili effetti indesiderati identificabili come segni o sintomi di livelli alti e/o bassi di calcio nel sangue ³.

Bibliografia

$11.      https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-natpar-ormone-paratiroideo-

$12.      https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/natpar-epar-summary-public_it.pdf

$13.      https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.04.29_Appendice_NII_Natpar_IT.pdf

Riduzione in termini di sopravvivenza globale (OS) associata a Rubraca® (rucaparib) rispetto alla chemioterapia di controllo: Nota Informativa Importante AIFA sui dati ad interim dallo studio ARIEL 4.

In data 05/05/2022 è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) relativa al farmaco rucaparib (Rubraca^®), con cui viene raccomandato ai medici di non iniziare il trattamento monoterapico di terza linea con tale farmaco in pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario con mutazione di BRCA (germinale e/o somatica) platino sensibile, in recidiva o progressione, precedentemente trattate con due o più linee chemioterapiche a base di platino e che non sono idonee a tollerare ulteriore chemioterapia a base di platino, finché la revisione su tale farmaco avviata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) non sarà conclusa [1].

Rucaparib, principio attivo della specialità medicinale Rubraca^®, è un inibitore degli enzimi della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), tra cui PARP-1, PARP-2, e PARP-3, che svolgono un ruolo nella riparazione del DNA. Oltre all’indicazione soprariportata (come trattamento di terza linea) ottenuta sub-condizione nel maggio 2018, tale farmaco risulta indicato, da gennaio 2019, anche come trattamento monoterapico di mantenimento per pazienti adulte con recidiva platino sensibile di carcinoma ovarico epiteliale ad alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, in risposta (completa o parziale) dopo chemioterapia a base di platino [2].

La raccomandazione riportata nella NII fa seguito ad un effetto negativo emerso dai dati ad interim dello studio clinico controllato e randomizzato ARIEL4. Tale studio, post-autorizzativo e ancora in corso, mette a confronto Rubraca^® come trattamento di terza linea vs standard chemioterapico in pazienti con cancro di alto grado dell’ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo con mutazione del gene BRCA, in recidiva dopo chemioterapia. In particolare, è stata osservata una riduzione della sopravvivenza globale (overall survival, OS) nel braccio trattato con rucaparib rispetto a quello trattato con chemioterapia [OS mediana di 19,6 mesi nel gruppo di rucaparib rispetto a 27,1 mesi nel gruppo di chemioterapia, con un rapporto di rischio per la OS di 1,550 (IC 95%: 1,085, 2,214), p=0,0161].

I dati ad interim emersi da tale studio hanno indotto l’EMA ad avviare una revisione dei dati su Rubraca^®. L’esito della valutazione di tutti i dati disponibili su tale farmaco sarà comunicato non appena disponibile [3]. Fintanto che la revisione da parte di EMA non sarà conclusa, si raccomanda ai medici di non iniziare alcun trattamento con rucaparib come terza linea di trattamento approvata. Tale raccomandazione non si applica, invece, all’uso di tale farmaco come terapia di mantenimento dopo chemioterapia [1].        
Infinee, sebbene i dati relativi alla sicurezza di rucaparib riportati finora dallo studio ARIEL4 risultano coerenti con quelli riportati in altri studi clinici, gli operatori sanitari sono invitati a segnalare all’AIFA qualsiasi evento avverso associato all’uso di rucaparib.

Riferimenti sitografici

[1]https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005003_046645_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

[2]https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.05.05_NII_Rubraca_IT.pdf

[3] https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1621464/2022.04.29_com-EMA_avvio_revisione_Rubraca_IT.pdf

EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica l’undicesimo report sulla sorveglianza dei vaccini

In data 19 aprile 2022, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato l’undicesimo report sulle attività di sorveglianza dei vaccini anti COVID-19 autorizzati in Italia e somministrati tra il 27/12/2020 - 26/03/2022 [1]. Nel periodo di analisi sono state riportate nel database italiano di farmacovigilanza (Rete Nazionale di Farmacovigilanza, RNF) 134.361 segnalazioni di eventi avversi successivi alla vaccinazione con vaccini anti-COVID19 (Comirnaty: N = 89.315, 66,5%; Spikevax: N = 19.472, 14,5%; Vaxzevria: N = 23.826, 17,7%; Vaccino Janssen: N =1.731, 1,3%; Nuvaxovid: N= 47; 0,03%) su un totale di 135.849.988 dosi somministrate (65,2% Comirnaty, 24,7% Spikevax, 9,0% Vaxzevria, 1,1% Vaccino Janssen e 0,02% Nuvaxovid). Indipendentemente dal tipo di vaccino e dalla dose somministrata, sono state inserite 99 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate confermando un andamento stabile nel tempo, con un minore incremento delle segnalazioni rispetto al numero di somministrazioni. In più, dal mese di marzo sono state somministrate 62.214 quarte dosi in alcune categorie di persone con fragilità, per le quali sono presenti nella RNF solo 3 segnalazioni: una relativa a errore terapeutico in paziente già vaccinata con terza dose, una che riporta neurite ottica in risoluzione al momento della segnalazione e una di fallimento vaccinale in paziente oncologico.

L’età media delle persone che hanno manifestato un evento avverso è 46,9 anni, con un tasso di segnalazione maggiore nelle fasce di età comprese tra i 20 e 60 anni, per poi diminuire nelle fasce d’età più avanzate e nei giovanissimi. Nella fascia di età 12-19 anni, il tasso di segnalazione per la prima dose è stato di 101 segnalazioni su 100.000 dosi somministrate e di 44 segnalazioni su 100.000 dosi somministrate per la seconda dose.

Come descritto nel report, nel periodo in esame, il 69% delle segnalazioni riguarda il sesso femminile (tasso di segnalazione di 134/100.000 dosi somministrate) e il 30% il sesso maschile (61/100.000 dosi somministrate), nonostante l’esposizione sia pressoché sovrapponibile fra i sessi (51% delle dosi somministrate nel sesso femminile e 49% nel sesso maschile).

Inoltre, dall’analisi dei dati si evidenzia che circa il 62% delle segnalazioni proviene da operatori sanitari, prevalentemente medici e farmacisti (rispettivamente il 34,3% e il 15,6%), mentre si registra un lieve aumento della segnalazione da parte del paziente/cittadino (37,6% rispetto al 34,5% riportata precedentemente). Il 93,8% circa di queste segnalazioni è di tipo spontaneo.

La maggior parte delle segnalazioni (N = 110.353;82,1%) inserite nel periodo d’interesse riguarda eventi non gravi, con un tasso di segnalazione pari a 81/100.000 dosi somministrate, mentre il 17,8% si riferisce ad eventi avversi gravi (N=23.850) con tasso di 18/100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal tipo di vaccino, dalla dose somministrata e dal possibile ruolo causale della vaccinazione. Nelle restanti 158 segnalazioni (0,1%) la gravità non è stata riportata.

Il tasso di segnalazione degli eventi avversi gravi più alto è riportato per Vaxzevria (14/100.000 dosi somministrate), seguito dal vaccino Janssen (7,4/100.000 dosi), Comirnaty (4,5/100.000 dosi) e Spikevax (3,4/100.000 dosi). Il tasso di segnalazione di tutti gli eventi avversi per Nuvaxovid è di 170/100.000 dosi, da considerarsi con cautela visto il basso numero delle segnalazioni e la minima esposizione della popolazione.

A prescindere dalla gravità, la maggior parte delle segnalazioni riporta come esito “risoluzione completa” o “miglioramento” già al momento della segnalazione.

Indipendentemente dal vaccino, dalla dose e dalla tipologia di evento, la reazione è insorta nella maggior parte dei casi (72% circa) nella stessa giornata della vaccinazione o il giorno successivo e più raramente nelle prime 48 ore dopo la vaccinazione.

La correlazione tra vaccinazione e insorgenza dell’evento avverso è stata valutata attraverso l’applicazione dell’algoritmo dei vaccini redatto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il nesso di causalità è stato aggiornato nell’87,4% delle segnalazioni di eventi avversi gravi ed è risultato correlabile alla vaccinazione nel 33,7% di tutte le segnalazioni gravi valutate (7.025/20.842), indeterminato nel 38,6% (8.052/20.842) e non correlabile nel 22,1% (4.604/20.842). A causa della mancanza di informazioni nella segnalazione o dell’incongruenza delle stesse, il 5,6% (1.161/20.842) delle segnalazioni è risultata è inclassificabile.

Complessivamente, sono state riportate 879 segnalazioni gravi con esito fatale, indicato al momento della segnalazione o come informazione ottenuta successivamente nel follow-up, con tasso di 0,65 su 100.000 dosi somministrate. Il 53% (N = 462) dei decessi è riferito a donne mentre il 46% (N = 408) a uomini, mentre l’1% (N = 9) non riporta questa informazione. L’età media è di 79 anni e nel 71,4% dei casi il tempo intercorrente tra la somministrazione e il decesso è compreso tra 0 e 14 giorni, con maggiore frequenza dopo la prima dose (N = 509) rispetto alla seconda (N = 275) e alla terza (N = 95). Solo 27 casi di decesso (3,6%) su 748 valutati tramite l’applicazione dell’algoritmo OMS sono risultati correlabili (0,2 casi ogni milione di dosi somministrate), cinque in più rispetto al numero riportato dalla precedente valutazione.

Infine, relativamente al tipo di evento, le sospette reazioni avverse sono state raggruppate in base alla Classificazione per Organi e Sistemi (System Organ Class, SOC). Per tutti e cinque i vaccini, gli eventi avversi maggiormente segnalati appartengono alla SOC “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione” (soprattutto reazioni nel sito di inoculazione, febbre e stanchezza/astenia), seguita da quelli appartenenti alle “Patologie del sistema nervoso” (cefalea, parestesie), “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo” (mialgie, artralgie) e “Patologie gastrointestinali” (nausea, vomito e diarrea).

Riferimenti sitografici

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Undicesimo Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19. Disponibile al link:https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_11.pdf