Nota informative AIFA sul rischio di emorragia severa e rabdomiolisi da Cotellic®(cobimetinib).

In data 21/04/2017, con una nota informativa concordata con le Autorità Regolatorie Europee e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), si apprende che gli stampati di Cotellic^®(cobimetinib) saranno aggiornati con due avvertenze aggiuntive e raccomandazioni relative alla modifica della dose somministrata, in merito al rischio di sanguinamenti maggiori e rabdomiolisi⁽¹⁾.

Cobimetinib è indicato, in associazione a vemurafenib (inibitore della serina-treonina chinasi BRAF), nel trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione di BRAF V600. Tale mutazione porta all’attivazione costitutiva del pathway delle chinasi MAP (MAPK).

Cobimetinib blocca la proliferazione cellulare indotta dalle MAPK attraverso l’inibizione del meccanismo di trasduzione del segnale mediato dalle proteine MEK1 e MEK2.

Con una dear doctor letter AIFA, in accordo con l’Azienda produttrice, informa i medici prescrittori del rischio di emorragie severe (compresi i sanguinamenti intracranici e del tratto gastroenterico) e rabdomiolisi. Il rischio di sanguinamenti minori è noto per Cotellic^®, ma l’analisi post-marketing delle segnalazioni di sospetta reazione avversa al farmaco, ha fatto emergere un segnale di sicurezza, ovvero l’evidenza di eventi emorragici severi, in particolare in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi quali la presenza di metastasi cerebrali, patologie gastrointestinali o terapia concomitante con antiaggreganti o anticoagulanti. Inoltre, la real life ha mostrato un incremento dell’incidenza di rabdomiolisi.

È suggerito, pertanto, ai medici prescrittori e agli altri operatori sanitari di prestare cautela quando il farmaco è somministrato in pazienti con fattori di rischio supplementari per sanguinamento, di interrompere il trattamento in caso di sanguinamenti di grado 3 o 4 e nel caso in cui si verifichino rabdomiolisi o un aumento, sintomatico o asintomatico, della creatinfosfochinasi (CPK) di grado 4. In quest’ultimo caso, qualora i livelli di CPK migliorino di almeno un grado entro 4 settimane, la dose somministrata deve essere ridotta di 20 mg. L’associazione a vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con cobimetinib.

Si ricorda infine, che Cotellic^® è sottoposto a monitoraggio addizionale e si richiama tutti gli operatori sanitari alla segnalazione di qualsiasi sospetta reazione avversa.

Bibliografia:

1) http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/DHPC_IT_Cotellic_21.04.2017.pdf

BPCO: lo studio TRINITY conferma i benefici della triplice associazione ICS/LABA/LAMA

Recentemente, sono stati pubblicati sulla rivista Lancet i risultati dello studio TRINITY che ha valutato efficacia e sicurezza della triplice associazione corticosteroidi inalatori/ß₂ stimolante a lunga durata d’azione/antimuscarinico a lunga durata d’azione (ICS/LABA/LAMA), in pazienti con BPCO severa ed elevato rischio di riacutizzazioni⁽¹⁾.

La BPCO è una malattia comune, prevenibile e possibilmente curabile, caratterizzata dalla persistenza di sintomi respiratori e limitazione al flusso aereo e/o alterazioni alveolari, dovute alla prolungata esposizione a sostanze irritanti di varia natura, tra cui il fumo di sigaretta e gli inquinanti ambientali.

I fattori di rischio ambientali agiscono in combinazione ai fattori propri dell’ospite, quali le anomalie genetiche, le alterazioni dello sviluppo polmonare e l’invecchiamento, determinando il progressivo rimodellamento delle vie aeree che caratterizza la malattia.

La diagnosi è clinico-strumentale in pazienti che presentano dispnea, tosse cronica con espettorato e valore del rapporto FEV1/FVC <0,70 dopo broncodilatazione.

Le Linee Guida Global initiative for the diagnosis, management and prevention of Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) per la gestione ed il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), recentemente aggiornate⁽²⁾, suggeriscono il ricorso alla triplice associazione ICS/LABA/LAMA in pazienti con sintomatologia molto grave ed elevato rischio di riacutizzazioni.

Lo studio TRINITY, studio clinico randomizzato in parallelo e multicentrico, ha arruolato 2691 pazienti, fumatori o ex fumatori, con diagnosi di BPCO, valore del FEV1 <50% e indice di Tiffenau (FEV1/FVC) <0,70 che avevano presentato almeno un episodio di riacutizzazione da moderato a severo nei 12 mesi precedenti.

Dei pazienti arruolati, 1078 sono stati randomizzati a ricevere la triplice associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato/glicopirronio bromuro, alla dose di 100 μg/6 μg/12,5 μg da somministrare 2 volte al giorno; 538 pazienti hanno ricevuto la triplice terapia in aperto, ovvero l’associazione di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato (100 μg/6 μg/bid) in combinazione a tiotropio bromuro (18 μg/die in monosomministrazione) e 1075 pazienti hanno ricevuto la sola monoterapia a base di tiotropio bromuro (18 μg/die).

L’endpoint primario era la valutazione della riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni. È emerso che il rischio relativo (RR) di riacutizzazioni da moderate a severe è stato pari a 0,46 (IC 95%, 0,41-0,51) nel braccio trattato con la triplice associazione fissa, pari a 0,57 (0,52–0,63) nel braccio che ha ricevuto la monoterapia con tiotropio e di 0,45 (0,39–0,52) in quello trattato con la triplice in aperto. La triplice associazione fissa si è dimostrata superiore rispetto alla monoterapia nel ridurre l’incidenza delle esacerbazioni di malattia con un RR di 0,80 (IC 95%, 0,69–0,92); p=0·0025).

Alla 52ma settimana, la triplice associazione fissa ha dimostrato di aumentare il valore del FEV1 con una differenza media di 0,061 L (da 0,037 a 0,086; p<0·0001) rispetto alla monoterapia. Inoltre, è stata dimostrata la non inferiorità della triplice terapia in aperto (-0,003L, da -0,033 a 0,027; p=0·85) vs la triplice associazione fissa.

Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, l’incidenza delle reazioni avverse, la maggior parte delle quali G1 e G2, è stata del 55% nei pazienti trattati con la triplice terapia fissa, del 58% per quelli trattati con la monoterapia e del 58% per quelli che hanno ricevuto la triplice in aperto. Le reazioni avverse a carico dell’apparato cardiovascolare (QT lungo e angina) sono state <1% in tutti i bracci di trattamento.

Per concludere, lo studio TRINITY ha confermato un miglioramento nella compliance polmonare della doppia broncodilatazione e l’utilità dello stepping up alla triplice terapia nelle forme più severe di malattia.

Bibliografia

1) Vestbo J, Corradi M, Blazhko V et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet, april 3, 2017.

2)Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, GOLD 2017 disponibili su:

http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/

AIFA: fissati i nuovi criteri per definire i farmaci innovativi

Da una nota informativa, pubblicata in data 10/04/2017, si apprende che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha fissato i nuovi criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, inclusi i farmaci oncologici⁽¹⁾.

I principali obiettivi della normativa riguardante l’innovatività sono quelli di garantire un rapido accesso ai farmaci che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto, rispetto alle alternative disponibili e di incentivare lo sviluppo di farmaci che offrono sostanziali benefici terapeutici per il paziente.

La valutazione dell’innovatività tiene conto di 3 elementi: il bisogno terapeutico, il valore terapeutico aggiunto e la qualità delle prove.

Il bisogno terapeutico è condizionato dalla disponibilità di terapie per il trattamento di una patologia e indica quanto l’introduzione di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze terapeutiche dei pazienti.

Il valore terapeutico aggiunto è determinato dall’entità del beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto. Il valore terapeutico aggiunto è classificabile in massimo, importante, moderato, scarso o assente in relazione all’efficacia dimostrata rispetto alle alternative terapeutiche disponibili. Per i farmaci oncologici il valore terapeutico è misurato in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS); la mancanza di dati di OS dovrà essere adeguatamente giustificata e, in relazione al tipo di neoplasia e al setting terapeutico, potranno essere considerati la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), la sopravvivenza libera da malattia (Disease-Free Survival, DFS), la durata della risposta completa o altri esiti surrogati di cui sia riconosciuto il valore predittivo di beneficio clinico. Nella valutazione si terrà conto anche del relativo profilo di tossicità.

La corretta valutazione del potenziale innovativo di un farmaco dipende dalla qualità delle prove scientifiche portate a supporto della richiesta. Per la valutazione di questo parametro si adotta il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) che classifica la qualità delle prove in alta, moderata, bassa o molto bassa.

Potranno, quindi, essere considerati innovativi i farmaci ai quali siano stati riconosciuti un bisogno terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello massimo o importante, e una qualità delle prove alta.

Al termine del processo, la Commissione Tecnico Scientifica (CTS) predisporrà una breve relazione, nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei tre ambiti considerati e sarà espresso il relativo giudizio finale. Il riconoscimento dell’innovatività sarà associato all’inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei farmaci innovativi oncologici e l’inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali, mentre il riconoscimento dell’innovatività condizionata (o potenziale) comporta unicamente l’inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali.

La relazione sarà comunicata al richiedente, che potrà presentare controdeduzioni entro 10 giorni dalla comunicazione. Al termine del processo, l’esito finale e la relativa valutazione della CTS saranno rese pubbliche sul portale di AIFA.

Bibliografia:

1)http://www.aifa.gov.it/content/aifa-criteri-la-classificazione-dei-farmaci-innovativi-e-dei-farmaci-oncologici-innovativi

EMA sospende generici provenienti dall’India

In data 24/03/2017, in una nota informativa, si apprende che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha raccomandato di sospendere la commercializzazione di farmaci i cui studi di bioequivalenza sono stati condotti in India per conto di Micro Therapeutic Research Labs, una Contract Research Organisation (CRO)che offre servizi di ricerca clinica per l’industria farmaceutica, biotecnologica, nutraceutica e cosmetica⁽¹⁾.

I farmaci equivalenti rappresentano una valida alternativa per il cittadino e per il Servizio Sanitario Nazionale, che contiene la spesa farmaceutica pubblica attraverso il sistema di rimborso del prezzo più basso.Il 40% dei farmaci generici del mercato americano proviene dall’India che, con la Cina, controlla l’80% della produzione dei medicinali generici. I dati sono allarmanti e costituiscono un notevole problema di salute pubblica.

La revisione ha avuto inizio dopo un’ispezione condotta da Autorità Austriache e Olandesi nel febbraio 2016, durante la quale emersero numerose anomalie inerenti i risultati clinici, spesso carenti o incompleti, degli studi condotti per conto della CRO.

Il Comitato per i Medicinali ad uso umano (CHMP) ha concluso che gli studi di bioequivalenza condotti in India tra giugno 2012 e febbraio 2016, non possono essere considerati validi.

Tuttavia,  per alcuni prodotti  non vi è evidenza di danno o mancata efficacia, pertanto, è a discrezione delle Autorità Nazionali degli Stati Membri, suggerirne l’impiego nella pratica clinica, qualora alcuni di essi fossero considerati di importanza critica (ad esempio per mancanza di alternative terapeutiche disponibili).

La revisione ha incluso medicinali autorizzati da EMA sia con procedura centralizzata (Tadalafil Mylan^®)  che con procedura di mutuo riconoscimento e decentrata.

Il riesame è stato avviato il 15 dicembre 2016 dalle Agenzie Regolatorie di Austria, Bulgaria, Croazia, Danimarca, Estonia, Finlandia, Germania, Ungheria, Islanda, Lettonia, Paesi Bassi, Norvegia, Romania, Slovacchia, Slovenia, Spagna, Svezia e Regno Unito ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83 / CE.

L’opinione del CHMP sarà ora trasmessa alla Commissione Europea, che emetterà la decisione finale giuridicamente vincolante applicabile in ciascuno degli Stati membri dell’UE.

L’elenco completo dei farmaci di cui è raccomandata la sospensione dell’Autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) è consultabile sul sito di EMA⁽²⁾.

Bibliografia:

1)http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/03/WC500224392.pdf

2)http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Micro_Therapeutic_Research_31/WC500224406.pdf