Guida informativa sui biosimilari

In data 05/05/2017, in una nota informativa, si apprende che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e la Commissione Europea hanno pubblicato una guida sui medicinali biosimilari, sviluppata con il contributo di esperti scientifici degli Stati membri dell’Unione Europea (UE), con l’obiettivo di fornire agli operatori sanitari informazioni di riferimentosull’uso dei biosimilari, sia sotto il profilo scientifico che regolatorio⁽¹⁾.

La guida è un’iniziativa nata in risposta alle richieste di pazienti e operatori sanitari al fine di rispondere in maniera adeguata alle questioni relative all’uso di tali farmaci.

A 11 anni dall’approvazione del primo biosimilare di somatotropina, nel lontano 2006, il Comitato dei medicinali per uso umano (CHMP) ha oggi autorizzato 28 molecole.

Le scadenze brevettuali dei biologici hannoaperto, infatti,sul mercato mondiale, la strada alla produzione dei biosimilari con la possibilità di disporre di nuove risorse per il trattamento di numerose patologie.

Alla luce del crescente sviluppo del biotech, i biosimilari sono oggi oggetto di un importante dibattito da parte delle Agenzie Regolatorie e delle Società Scientifiche. Anche la Società Italiana di Farmacologia (SIF) ha aggiornato la propria posizione pubblicando la revisione del working paper del 2014⁽²⁾. In considerazione del crescente utilizzo dei biosimilari, quali quelli di infliximab, insulina glargine eetanercept, EMA ha ritenuto utile fornire un quadro dettagliato sull’argomento.

“Un biosimilare - si legge nella guida - è un farmaco con proprietà fisiche, chimiche e biologiche altamente simili ad un medicinale già autorizzato, cosiddetto medicinale di riferimento (o originator).”

La guida è un compendio contenente informazioni dettagliate, dai processi di produzioneagli studi di comparabilità clinica e non clinicafino all’approvazione,analizzando le criticità ancora relative al concetto di “estrapolazione” delle indicazioni d’usoe al problema dell’interscambiabilità.

Molto si è discusso in merito alla possibilità di prescrivere un biosimilare solo o prevalentemente a pazienti naïve. La guida non include raccomandazioni circa l’intercambiabilità tra medicinale di riferimento e biosimilare; la scelta è lasciata alle Agenzie Regolatorie del singolo stato membro.

A supporto di tale decisione, EMA fornisce, comunque, informazioni sulle valutazioni scientifiche a riguardo, disponibili sul proprio sito web.

La guidaaffronta, infine, il tema del programma di gestione del rischio, il cosiddetto Risk Management Plan (RMP). Per tutti i medicinali, le aziende titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) sono tenute a raccogliere ogni segnalazione di sospetta reazione avversa a farmaci e ad aggiornare e fornire alle autorità regolatoriei PeriodicSafety Update Report (PSUR) nonché i dati relativi alla conduzione dei Post AuthorizationSafetyStudy (PASS). Le Autorità riesaminano tali rapporti per qualsiasi segnale suggestivo di possibili rischi per il paziente. Inoltre, tutti i biologici approvati a partire dal gennaio 2011 sono sottoposti a monitoraggio addizionale.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha sviluppato proprie linee guida per i biosimilari, affrontando parte dei problemi evidenziati da EMA che ha, essa stessa, fornito supporto scientifico alla stesura.

La guida è stata presentata nell’ambito della “Third stakeholder conference on biosimilarmedicines” e si configura come materiale di riferimento per gli operatori sanitari dell’UE per favorire la formazione continua e facilitare il dialogo con i pazienti.

Bibliografia:

1)     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/05/WC500226758.pdf

2)      http://www.sifweb.org/docs/sif_position_paper_working_paper_biosimilari_set16.pdf

Sicurezza: dieci farmaci inclusi nella lista di controllo della FDA

In una nota informativa, si apprende che l’Agenzia regolatoria statunitense, Food and Drug Administration (FDA), ha inserito dieci farmaci nella Adverse Event Reporting System (FAERS), una lista che, dal 2012, raccoglie informazioni di sicurezza provenienti dalla real life e dal sistema di segnalazione spontanea.

L’inclusione nella lista non implica necessariamente la relazione causale tra il farmaco ed il potenziale segnale di rischio; qualora esistesse un casualty assessment tra farmaco ed evento segnalato, l’FDA può adottare misure di sicurezza o ritirare il farmaco dal commercio. 

Tra i farmaci inclusi nella FAERS, vi sono i nuovi anticoagulanti orali (apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban) per la possibile comparsa di menorragia, ovvero di abbondante sanguinamento mestruale.

Sono stati, inoltre, segnalati numerosi casi di perdita di coscienza in pazienti in terapia con la combinazione bupropione/naltrexone a rilascio prolungato, che la FDA ha approvato nel 2014 per la riduzione del peso corporeo. La combinazione agisce direttamente sul nucleo arcuato dell’ipotalamo e sul sistema di gratificazione dopaminergico mesolimbico, riducendo l’appetito.

Tra le misure adottate, la FDA può modificare anche etichettatura e packaging di un farmaco, come per il metilprednisolone (corticosteroide) ed il medrossiprogesterone (progestinico) per il verificarsi di errori di somministrazione.

Al contrario, gli stampati di gliburide (glibenclamide), ipoglicemizzante orale della classe delle sulfaniluree, sono stati aggiornati al paragrafo “effetti indesiderati” per il verificarsi di numerosi casi di reazioni avverse cutanee (eritema multiforme e dermatite esfoliativa).

Ibrutinib, inibitore della tirosinchinasi di Bruton (BTK), indicato nel trattamento di linfomi e leucemie, ha causato numerosi casi di gravi infezioni alle vie respiratorie da patogeni opportunisti (Pneumocystis jirovecii), correlabili al meccanismo d’azione; la FDA ha, quindi, aggiornato gli stampati con un warning di sicurezza.

Anche mepolizumab, anticorpo monoclonale, che nel 2015 ha avuto l’approvazione sia da parte dell’ente regolatorio statunitense che di quello europeo per il trattamento dell’asma grave, ha causato casi di anafilassi, mentre macitentan (potente antagonista non selettivo dei recettori per l’endotelina), ha indotto casi di ritenzione di liquidi con peggioramento delle condizioni cliniche dei pazienti in trattamento per ipertensione polmonare.

La sicurezza di apremilast, inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE-4), è in fase di valutazione per il verificarsi di tossicità gastroenterica. Il farmaco, approvato anche in Europa nel gennaio 2015, è indicato nel trattamento di artrite psoriasica e psoriasi.

La lista di controllo FAERS è aggiornata ogni 3 mesi, si attende pertanto la prossima revisione per ulteriori informazioni in merito ai farmaci sulla sicurezza dei quali la FDA non ha ancora preso in considerazione la necessità di un’azione regolatoria.

Bibliografia

1) https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/surveillance

Rimborsabilità per Epclusa®

In data 27/04/2017, in una nota informativa si apprende che Epclusa^®(sofosbuvir/velpatasvir) è ora prescrivibile in regime di rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

Epclusa^®, la combinazione a dosi fisse dei principi attivi sofosbuvir e velpatasvir, è stato autorizzato con procedura centralizzata dalla Commissione Europea in data 06/07/2016 ed inserito nel registro comunitario dei medicinali.

È indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica degli adulti.

Sofosbuvir è inibitore pangenotipico dell’RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV, essenziale per la replicazione virale. Il suo metabolita attivo, un analogo uridinico trifosfato, viene incorporato nell’RNA agendo da terminatore di catena.

Velpatasvir è inibitore diretto di NS5A, altra proteina necessaria alla replicazione e all’assemblaggio dei virioni di HCV.

Il farmaco sarà disponibile in compresse alla dose fissa di 400 mg di sofosbuvir+100 mg di velpatasvir, come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti in infettivologia, gastroenterologia e medicina interna.

Epclusa^® si aggiunge alle altre molecole disponibili nel nostro Paese e segna un passo avanti nel piano di eradicazione dell’epatite C.

Bibliografia:

http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/comunicatistampa/Comunicato%20AIFA%20542%20-%20Melazzini%20su%20accordo%20Gilead.pdf

CHMP: parere positivo su sarilumab

In data 21/04/2017, il Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP) ha espresso parere positivo su sarilumab⁽¹⁾.

Sarilumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6 (IL-6Rα), citochina infiammatoria prodotta da linfociti B, T, macrofagi, fibroblasti sinoviali, cellule endoteliali e cheratinociti. L’anticorpo, legandosi al recettore, inibisce il signalling intracellulare indotto dalla citochina, bloccando la progressione del danno articolare.

Dal 1993 ad oggi, si sono resi disponibili numerosi farmaci per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR), tra i quali gli inibitori del TNF-α, con notevole miglioramento della storia naturale della malattia. Poiché circa il 30% dei pazienti non risponde al blocco della risposta al TNF-α, la ricerca si è pertanto orientata su altri fattori di comunicazione inter e intracellulare (citochine, molecole di adesione, chemochine, fattori di crescita e vie intracellulari di trasduzione di segnale) che svolgono un ruolo nella patogenesi della malattia. Da qui, lo sviluppo di nuovi anticorpi monoclonali antirecettore tipo I dell’interleuchina-1 (IL-1RI), anti-CD20 (linfociti B), anti-CD80 e CD86 (molecole coinvolte nella co-stimolazione dei linfociti T e APC) e antirecettore dell’IL-6.

Il programma clinico di sviluppo internazionale di sarilumab, ha previsto la conduzione di 7 studi clinici per valutare efficacia e sicurezza in monoterapia o in combinazione con DMARDs, compreso il metotrexato.

Al congresso annuale dell’American College of Reumatology, tenutosi recentemente, sono stati presentati i risultati del recente studio di Fase III, SARIL-RA-MONARCH⁽²⁾, che ha dimostrato l’efficacia di sarilumab in monoterapia vs adalimumab nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide in fase attiva. L’endpoint dello studio è stato la valutazione dell’efficacia, intesa come miglioramento clinico secondo la scala delle disabilità, Disease Activity Score (DAS28-ESR), che tiene conto del grado del coinvolgimento articolare, degli indici di infiammazione (velocità di eritrosedimentazione, VES o proteina C reattiva, PCR) e dell’autovalutazione del paziente circa il sul suo stato globale di salute.

Lo studio, randomizzato multicentrico e in doppio cieco, ha arruolato 369 pazienti con diagnosi di AR moderata o grave; 185 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 40 mg di adalimumab e 184 a ricevere 200 mg di sarilumab sottucute, ogni 2 settimane per 24 settimane.

È emersa la superiorità di sarilumab vs adalimumab con miglioramento statisticamente significativo nel punteggio della DAS28-ESR (−3,28 vs −2,20; p<0.0001). Inoltre, la risposta al trattamento è stata del 71,7% nel braccio di trattamento con sarilumab vs il 58,4% che ha ricevuto adalimumab.

Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, l’incidenza delle ADRs è risultata simile nei 2 gruppi; sarilumab può determinare l’insorgenza di neutropenia, l’aumento delle transaminasi ALT, reazioni al sito di iniezione e infezioni delle vie aeree superiori o del tratto genitourinario (64,1% vs 63,6% rispettivamente per sarilumab e adalimumab).

Sono attualmente in corso lo studio di estensione del SARIL-RA MONARCH e quello di sicurezza a lungo termine SARIL-RA-EXTENDED.

Sarilumab sarà presto disponibile alle dosi raccomandate di 150 mg e 200 mg, da somministrare per via sottocutanea ogni 2 settimane. Sarilumab potrà essere somministrato in combinazione con metotrexato nel trattamento delle forme di artrite reumatoide attiva, da moderate a severe, che non rispondono alla terapia convenzionale con Disease Modifying Antirheumatic Drugs tradizionali (DMARDs). Inoltre, il farmaco trova indicazione in monoterapia in pazienti intolleranti e che non rispondono al metotrexato. Raccomandazioni dettagliate circa l’uso di sarilumab saranno disponibili in maniera dettagliata nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, presto disponibile negli stati membri della Comunità Europea.

Bibliografia:

1)http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/004254/WC500226186.pdf

2)Burmester GR, Lin Y, Patel R, van Adelsberg J, Mangan EK, Graham NMH, van Hoogstraten H, Bauer D, Vargas JI, Lee EB. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017; 76:840–847.