Ixekizumab oggi rimborsabile

 In data 04/07/2017, in una nota informativa⁽¹⁾, si apprende che ixekizumab è oggi disponibile in regime di rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). La determina è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 29/06/2017.

Ixekizumab, approvato nell’aprile 2016 dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), è un anticorpo monoclonale umanizzato indicato nel trattamento della psoriasi a placche dell’adulto, di grado da moderato a severo.

Ixekizumab lega l’interleuchina 17A (IL-17A), citochina pro-infiammatoria prodotta dai linfociti T helper, coinvolta nella patogenesi della psoriasi. La citochina promuove, infatti, la proliferazione e l’attivazione dei cheratinociti responsabili della formazione delle tipiche placche squamose che caratterizzano la malattia.

Efficacia e sicurezza di ixekizumab sono state dimostrate in tre studi randomizzati di Fase III (UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3), in doppio cieco condotti su un totale di 3866 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a severo, candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica⁽²⁾.

In particolare, lo studio UNCOVER-3 ha dimostrato la superiorità di ixekizumab vs etanercept. Lo studio ha randomizzato 1346 pazienti in due bracci di trattamento a ricevere ixekizumab, dopo una dose di carico di 160 mg, alla dose di 80 mg ogni 2 o 4 settimane, rispettivamente, vs il braccio di controllo trattato con etanercept alla dose di 100 mg alla settimana per 12 settimane.

È stato dimostrato un miglioramento clinico con riduzione dello Psoriasis Area Severity Index (PASI), strumento che valuta la gravità delle lesioni psoriasiche: a 60 giorni, i pazienti con PASI 100 (risoluzione completa delle placche) sono stati il 53,3%. L’efficacia del farmaco si è mantenuta fino a 180 giorni.Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, le reazioni avverse più frequenti sono state nasofaringite, cefalea, nausea e reazioni al punto di iniezione. Tra le ADRs gravi, i pazienti che hanno manifestato neutropenia, dopo 12 settimane di trattamento, sono stati l’8,9% di quelli trattati con 240 mg e il 9,5% di quelli trattati con 320 mg.

Il farmaco è disponibile in siringhe pre-riempite o in iniettori a penna da somministrare per via sottocutanea. 

Bibliografia:

 1) https://www.aboutpharma.com/blog/2017/07/04/psoriasi-anticorpo-monoclonale-di-lilly-ottiene-rimborsabilita-in-italia/

 2) Farahnik B, Beroukhim K, Zhu TH, Abrouk M, Nakamura M, Singh R, Lee K, Bhutani T, Koo J. Ixekizumab for the Treatment of Psoriasis: A Review of Phase III Trials. Dermatol Ther (Heidelb). 2016 Mar;6(1):25-37.

Prima audizione pubblica di EMA: il punto di vista dei pazienti per la revisione del valproato in gravidanza

In data 13/07/2017, in una nota informativa, si apprende che l’Agenzia Europea dei  Medicinali (EMA) ha indetto la prima audizione pubblica a supporto e completamento della revisione sull’impiego di medicinali a base di valproato in gravidanza, che si terrà il 26 di settembre e alla quale potranno partecipare pazienti, familiari, medici e ricercatori⁽¹⁾.

I farmaci contenenti valproato sono indicati nel trattamento dell’epilessia generalizzata, in particolare negli attacchi mioclonici, tonico-clonici, atonici, misti e nelle assenze. Inoltre, trovano indicazione nel trattamento di episodi di epilessia parziale semplice o complessa e secondariamente generalizzata di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut), nonché nel trattamento di episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. 

L’esatto meccanismo d’azione del valproato non è ben conosciuto, ma si ipotizza che esso svolga un ruolo chiave nel potenziare l’inibizione mediata dall’acido gamma-amino butirrico (GABA) attraverso un’azione indiretta a livello presinaptico e/o attraverso un’azione diretta sui canali ionici Na+-voltaggio dipendenti della membrana neuronale postsinaptica.

È noto da tempo che l’utilizzo di antiepilettici in gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite e che i farmaci contenenti valproato possono essere associati a una maggiore incidenza di tali malformazioni rispetto ad altri antiepilettici. 

Studi condotti su donne che hanno assunto il farmaco in gravidanza dimostrano l’insorgenza di malformazioni congenite in proporzione variabile dal 6 al 18% nei nati esposti; il rischio di malformazioni è dose (>700-1000 mg/die) e tempo dipendente e aumenta fino al 30% quando il farmaco è assunto in combinazione con altri antiepilettici.

Dati limitati suggeriscono che neonati esposti in utero al valproato possano avere maggiore probabilità di sviluppare sintomi di disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). Sono, inoltre, riportate alterazioni dell’emostasi (piastrine e fibrinogeno), ipoglicemia transitoria e rallentamento psicomotorio se il farmaco è assunto durante il 2°-3° trimestre di gravidanza^(2-4).

La rivalutazione di valproato è stata avviata su richiesta dell’Agenzia Regolatoria Francese (ANSN) nel 2016, allo scopo di riesaminare l’efficacia delle misure volte a rafforzare avvertenze e limitazioni all’uso del farmaco.

EMA selezionerà i partecipanti all’evento in base al contributo che intendono portare, garantendo la rappresentanza di tutti gli stakeholders, con particolare riguardo per medici prescrittori e pazienti. Chiunque volesse partecipare all’audizione, può sottoscrivere un’apposita domanda entro il 25 di agosto.

Terminata la revisione, il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) di EMA pubblicherà un report contenente i contributi che saranno presi in considerazione nell’assessment finale. Per agevolare l’intervento pubblico, il PRAC ha stilato una lista di domande alle quali ciascuno speaker dovrà rispondere portando il proprio contributo; ciò permetterà di ottenere informazioni dalla real-life, quindi evidenze concrete che miglioreranno le conoscenze sul  profilo di tollerabilità del medicinale.

Bibliografia:

1)http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2017/07/news_detail_002774.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

2) Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008;81(1):1-13.

3) Bromley RL, Mawer G, Love J, Kelly J, Purdy L, McEwan L et al. Early cognitive development in children born to women with epilepsy: a prospective report. Epilepsia 2010 October;51(10):2058-65.

4) Veiby G, Daltveit AK, Schjølberg S, Stoltenberg C, Øyen AS, Vollset SE, Engelsen BA, Gilhus NE. Exposure to antiepileptic drugs in utero and child development: A prospective population-based study. Epilepsia, 54(8):1462–1472, 2013.

Nota informativa importante su Zinbryta®

In data 17/07/2017, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha inviato una dear doctor letter ai medici prescrittori di Zinbryta^®(daclizumab)in merito alla revisione del profilo di tollerabilità del prodotto⁽¹⁾.

La revisione di Zinbryta^® è stata avviata su richiesta della Commissione Europea ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) 726/2004, a seguito di un decesso per insufficienza epatica fulminante in un paziente arruolato in uno studio osservazionale e di ulteriori 4 casi di grave disfunzione epatica.

Daclizumab è un anticorpo monoclonale, prodotto con tecnologia del DNA ricombinante, che lega il CD25 (IL-2Rα) inibendo il legame con l’IL-2. Daclizumab modula il segnale mediato dalla citochina incrementando i livelli di IL-2 necessaria al differenziamento e all’espansione dei linfociti T; inoltre, promuove l’espansione delle cellule immunoregolatorie CD56 bright natural killer (NK), che riducono l’attività dei linfociti T attivati responsabili del danno a carico della guaina mielinica.

Nella dear doctor letter si informano i medici prescrittori che Zinbryta^®(daclizumab), indicato nel trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (RRSM) in pazienti ad elevata attività di malattia e ad evoluzione rapida, non idonei al trattamento con altri disease modifyng (DMT), è controindicato in pazienti con compromissione epatica o concomitanti patologie autoimmuni. Inoltre, daclizumab va somministrato con cautela in pazienti in terapia con integratori o altri medicinali epatotossici.

Il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza di EMA (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) valuterà i dati disponibili e determinerà i rischi in merito all’uso del prodotto e l’eventuale necessità di introdurre nuove misure per minimizzarli.

Mentre la revisione è in corso, gli operatori sanitari sono tenuti a monitorare attentamente i parametri di funzionalità epatica dei loro pazienti con frequenza mensile durante il trattamento e fino a 4 mesi dalla sospensione del farmaco e ad informare il paziente del possibile rischio di danno epatico.

I pazienti devono contattare immediatamente il loro medico nel caso sviluppino sintomi quali nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, perdita di appetito, colorazione gialla della cute o delle sclere e urine scure.

Le raccomandazioni sono emanate in attesa che la rivalutazione del profilo di beneficio/rischio del farmaco sia terminata. Informazioni più dettagliate saranno incluse nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).

Bibliografia:

1) http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Zinbryta_DHPC_17.07.2017.pdf

Il PRAC conferma le restrizioni d’uso per i mezzi di contrasto a base di gadolinio

In una nota informativa del 07/07/2017, si apprende che il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha confermato le precedenti raccomandazioni in merito all’uso di mezzi di contrasto lineari a base di gadolinio⁽¹⁾.

In data 10/03/2017 il PRAC aveva raccomandato la sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC) di quattro mezzi di contrasto lineari a base di gadolinio (acido gadobenico, gadodiamide, acido gadopentetico e gadoversetamide), a seguito dell’evidenza che piccole quantità possono accumularsi a livello cerebrale⁽²⁾.

In relazione alla struttura chimica, i mezzi di contrasto a base di gadolinio, impiegati allo scopo di migliorare il contrast enhancement delle scansioni corporee effettuate in risonanza magnetica (RMN), sono distinti in lineari (ionici e non ionici) e macrociclici.  I mezzi di contrasto macrociclici (gadobutrolo, acido gadoterico e gadoteridolo) sono più stabili e hanno una minore propensione a rilasciare gadolinio e possono, pertanto, continuare ad essere utilizzati nelle rispettive indicazioni autorizzate e alla dose più bassa.  

Studi clinici hanno dimostrato la presenza di aree di maggiore intensità di segnale in scansioni di RMN dell’encefalo, a distanza di mesi dall’ultima somministrazione del mezzo di contrasto lineare, che dimostrano l’accumulo del tracciante nel tessuto cerebrale. In particolare, un recente studio caso-controllo pubblicato sulla rivista Radiology, ha dimostrato che il tracciante si accumula prevalentemente nel nucleo pallido e nel nucleo dentato in assenza di anomalie o alterazioni della barriera ematoencefalica, in pazienti che hanno ricevuto il mezzo di contrasto⁽³⁾.

Revisioni sistematiche condotte tra il 2006 ed il 2010 hanno dimostrato che l’accumulo di gadolinio in altri tessuti è associato alla comparsa di placche cutanee e fibrosi nefrogenica sistemica (FSN)⁽⁴⁾. La Food and Drug Association (FDA) già nel 2006 aveva pubblicato un rapporto dettagliato sui possibili rischi associati a gadolinio, con particolare attenzione all’insorgenza di FSN in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale dopo mezzo di contrasto contenente gadolinio.

Pertanto, alla luce di tali evidenze, il PRAC ha adottato un approccio precauzionale in attesa di valutare gli effetti di tali accumuli a lungo termine sul tessuto cerebrale. La revisione esclude le formulazioni iniettabili per via intra-articolare, che rimarranno disponibili all’utilizzo.

Attualmente, in Unione Europea, OptiMARK^® (gadoversetamide) è l’unico mezzo di contrasto a base di gadolinio autorizzato con procedura centralizzata.

Le raccomandazioni del PRAC, saranno ora trasmesse al Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP), che adotterà il parere dell’Agenzia Europea. La fase finale della procedura, sarà l’adozione da parte della Commissione Europea di un decisione vincolante applicabile in tutti gli Stati Membri.

Bibliografia

1) http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Gadolinium_IT_07.07.2017.pdf

2) http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Gadolinium_agents_comunicato.pdf

3)McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Paolini MA, Murray DL, Williamson EE, Eckel LJ.Gadolinium Deposition in Human Brain Tissues after Contrast-enhanced MR Imaging in Adult Patients without Intracranial Abnormalities.Radiology. 2017 Jun 27:161595.

4)http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Gadolinium-containing_contrast_agents/human_referral_000182.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f