Farmacovigilanza
EMA: questionario on-line sulla Farmacovigilanza
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In data 05/09/2017, in una nota informativa, si apprende che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha lanciato un’indagine on-line, con l’obiettivo di valutare quanto operatori sanitari e cittadini conoscono delle attività di Farmacovigilanza e delle segnalazioni di sospetta reazione avversa a farmaci e vaccini, compresi i medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale(1).
Il questionario è disponibile on-line in tutte le lingue ufficiali dell’Unione Europea e potrà essere compilato entro il 9 ottobre 2017. I risultati saranno riesaminati da EMA e dalla Commissione Europea per essere poi resi pubblici nel 2018.
La compilazione richiede pochi minuti e include una batteria di 10 domande inerenti la propensione alla segnalazione di sospette reazioni avverse a farmaci, in particolare, in merito a quelli sottoposti a monitoraggio addizionale.
In realtà, il questionario rappresenta una modalità per informare cittadini e operatori sanitari sul significato di reazione avversa a farmaci e di quelli sottoposti a monitoraggio addizionale. I farmaci sottoposti a monitoraggio addizionale sono identificati da un simbolo nero, un triangolo equilatero rovesciato (), presente sulla confezione, nel foglio illustrativo e nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.Il Comitato per la valutazione dei rischi in Farmacovigilanza (PRAC) di EMA si occupa di stilare e aggiornare mensilmente le liste dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale, pubblicate sul sito di EMA.
Si tratta in particolare di:
-medicinali contenenti nuove sostanze attive autorizzate in Europa dopo il 1 gennaio 2011;
-medicinali biologici (quali i vaccini e i derivati del plasma) e biosimilari per i quali i dati di esperienza post-marketing sono limitati;
-prodotti la cui autorizzazione è subordinata a particolari condizioni (è il caso in cui l’Azienda è tenuta a fornire ulteriori dati) o autorizzati in circostanze eccezionali (quando sussiste una specifica motivazione per cui l’Azienda non può fornire un set esaustivo di dati);
-medicinali soggetti a studi sulla sicurezza dopo la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio (risultati sull’uso a lungo termine o su reazioni avverse rare riscontrate nel corso della sperimentazione clinica).
L’indagine servirà a valutare la consapevolezza e l’atteggiamento di cittadini e operatori sanitari nel riportare eventi avversi e a promuovere iniziative che possano sensibilizzare alla segnalazione spontanea allo scopo di aumentare le conoscenze circa il profilo beneficio/rischio dei medicinali in commercio a vantaggio della collettività.
Bibliografia:
Il PRAC raccomanda il ritiro dal commercio di paracetamolo a rilascio modificato
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In data 01/09/2017, in una nota informativa pubblicata dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)(1), si apprende che il Comitato per la valutazione dei rischi in Farmacovigilanza (PRAC) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha espresso parere negativo in merito alla revisione di paracetamolo a rilascio modificato avviata su richiesta della Medical Products Agency, agenzia regolatoria svedese.
La revisione è stata avviata per il rischio di sovradosaggio associato all'assunzione di tali formulazioni. Il PRAC ha pertanto raccomandato che la commercializzazione di medicinali contenenti paracetamolo a rilascio modificato venga sospesa per l'aumentare delle segnalazioni di reazioni avverse insorte in seguito a sovradosaggio. Il Comitato non ha, infatti, identificato strumenti in grado di minimizzare il rischio per i pazienti o un metodo standardizzato per gestire i casi di sovradosaggio.
Il paracetamolo è un farmaco ampiamente utilizzato come analgesico-antipiretico, nell'adulto e nel bambino. Deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child-Pugh >9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, anemia emolitica; in questi casi il sovradosaggio può essere fatale.
Il meccanismo attraverso il quale il paracetamolo induce epatotossicità è molto complesso. Esso può coinvolgere la formazione del metabolita reattivo N-acetil-p-benzochinoneimina (NAPQI) e di ossigeno reattivo con deplezione delle riserve di glutatione (GSH). L'NAPQI può, infatti, essere inattivato per coniugazione con il GSH o può reagire con costituenti nucleofili dell'epatocita provocando la necrosi epatocitaria.
I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore, malessere e diaforesi. Il sovradosaggio acuto con ingestione di dosi ≥ 7,5 g negli adulti e di 140 mg/kg nei bambini causa citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica, encefalopatia, coma e morte.
In Italia non sono autorizzati prodotti con tale formulazione. Essi sono disponibili in Belgio, Danimarca, Finlandia, Lussemburgo, Portogallo, Romania. Anche i medicinali contenenti la combinazione a dosi fisse di paracetamolo a rilascio modificato e tramadolo sono coperti dalla revisione e autorizzati in Repubblica Ceca, Estonia, Ungheria, Islanda, Lettonia, Lituania, Polonia, Portogallo, Romania, Slovacchia, Slovenia e Spagna. L'aggiunta di tramadolo potrebbe complicare gli effetti da sovradosaggio.
Bibliografia:
1) http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/IT_Paracetamol_modified_01.09.2017.pdf
Intervenire contro l’antibioticoresistenza
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In data 12/09/2017, in una nota informativa, si apprende che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha promosso un evento congiunto con il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) per discutere di resistenza antimicrobica(1).
L’evento si svolgerà presso la sede di EMA a Londra il 19 settembre 2017 e sarà trasmesso in diretta sul sito web dell’Agenzia. Una relazione sull’incontro sarà, comunque, pubblicata sul sito.
Il problema della resistenza microbica ai trattamenti antibiotici è un problema di salute pubblica mondiale che richiede un’azione cooperata da parte di tutti gli enti governativi.
I fattori che possono favorire l’insorgenza dell’antibiotico-resistenza sono molteplici; uso inappropriato (automedicazione, dose, tempo e via di somministrazione inadeguate) e/o impiego a scopo profilattico, sono solo alcuni degli aspetti che hanno portato ad un aumento, sempre maggiore, dell’incidenza del fenomeno. Il continuo utilizzo di antibiotici ed il loro anomalo smaltimento nell’ambiente hanno avuto come risultato la selezione di ceppi batterici resistenti. Inoltre, l’aumento dell’età media e, conseguentemente, di patologie croniche che richiedono frequenti ricoveri ospedalieri, la tendenza ad impiegare molecole ad ampio spettro e il crescente interesse per la salute degli animali domestici, che ha esteso l’uso degli antibiotici in veterinaria, hanno contribuito ad ampliare il fenomeno.
Per tale motivo, EMA ha organizzato una sessione informativa con illustri esperti nel settore, destinata a sensibilizzare alla questione e a promuovere iniziative internazionali per affrontare la sfida.
L’evento riunirà rappresentanti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), della Commissione europea (CE), delle organizzazioni di pazienti, consumatori e professionisti del settore sanitario e del mondo accademico.
Gli obiettivi della riunione sono:
-aumentare la consapevolezza del lavoro delle istituzioni degli Stati membri e dell’OMS nella lotta contro la resistenza antimicrobica;
-migliorare la comprensione di come EMA e ECDC possano sostenere la lotta europea e globale contro la resistenza antimicrobica;
-discutere come coordinare gli sforzi di sensibilizzazione dei pazienti, dei consumatori e degli operatori sanitari.
Una relazione sull’incontro sarà pubblicata sul sito web di EMA.
Anche nel nostro Paese, il Ministero della salute è intervenuto in merito al problema, redigendo un documento per ridurre il consumo di antibiotici entro il 2020. La strategia prevede una serie di obiettivi a breve e lungo termine per potenziare i servizi diagnostici, educare e formare operatori sanitari e cittadini e per ridurre il consumo di antibiotici del 5% nelle strutture ospedaliere e del 30% in veterinaria. Il piano coinvolgerà tutte le Regioni per la promozione di azioni inter-settoriali.
Bibliografia:
2)https://www.aboutpharma.com/blog/2017/09/07/antibiotico-resistenza-piano-del-ministero-entro-2020-consumi-giu-del-5-ospedale-del-30-veterinaria/
Gli inibitori di SGLT-2 riducono il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca
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È recente la pubblicazione sulla rivista Circulation, dei risultati di uno studio che ha dimostrato che gli inibitori di SGLT-2 (iSGLT-2 o glifozine) sono efficaci nel ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in pazienti diabetici(1).
È noto che il diabete mellito di tipo II è un fattore di rischio per malattie cardiovascolari. Numerose evidenze indicano che l’insufficienza cardiaca è una delle principali complicanze di pazienti diabetici, con sopravvivenza a 5 anni < 25%, in pazienti che presentano entrambi i fattori di rischio.
Il trial clinico EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), uno studio prospettico randomizzato, ha dimostrato il beneficio di empaglifozin in termini di riduzione del rischio cardiovascolare e di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco. Il meccanismo d’azione rimane ancora sconosciuto e non sembra attribuibile alla riduzione dei valori di emoglobina glicata (HbA1c), questo perché non sono emerse differenze statisticamente significative nei livelli di HbA1c tra i pazienti trattati con empaglifozin e quelli che hanno ricevuto il placebo. È ipotizzabile che tale riduzione sia da attribuire alla combinazione degli effetti pleiotropici delle glifozine quali la diminuzione del peso corporeo, il miglioramento della stiffness arteriolare e della pressione arteriosa(2).
Gli iSGLT2 agiscono inibendo il co-trasportatore sodio-glucosio SGLT2, localizzato nella parte prossimale del tubulo contorto, responsabile per circa il 90% del riassorbimento del glucosio. Tali farmaci agiscono riducendo la soglia plasmatica renale per il glucosio e inducono glicosuria con conseguente riduzione della glicemia. Gli iSGLT2 sono somministrati per via orale, hanno una biodisponibilità del 65-75% e il metabolismo avviene principalmente mediante glucuronidazione. Il metabolismo attraverso il citocromo P450 (CYP) è minimo, riducendo il rischio di interazioni farmacologiche.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha autorizzato l’immissione in commercio di canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin.
Lo studio in questione, Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), che ha coinvolto Stati Uniti, Inghilterra, Danimarca, Svezia, Germania e Norvegia, ha arruolato un totale di 309056 pazienti, randomizzati 1:1 in due bracci di trattamento, ciascuno di 154528 pazienti, a ricevere iSGLT-2 o altro ipoglicemizzante orale (tiazolidinedioni e sulfaniluree). End-point primario dello studio è stato la valutazione del rischio di ricoveri per insufficienza cardiaca in pazienti diabetici trattati con iSGLT-2 vs altri ipoglicemizzanti orali.
Dei pazienti arruolati nel braccio di trattamento con glifozine, il 53% era in trattamento con canaglifozin, il 42% con dapaglifozin e il 5% con empaglifozin. I risultati hanno evidenziato che l’uso di inibitori di SGTL-2 vs altri ipoglicemizzanti riduce il rischio di ricoveri per insufficienza cardiaca (HR 0,61; IC 95%, 0,51–0,73; P<0,001), morte per tutte le cause (HR 0,49; IC 95%, 0,41–0,57; P<0,001) e morte per scompenso cardiaco (HR 0,54; IC 95%, 0,48–0,60; P<0,001).
Lo studio è il primo ad aver arruolato pazienti dalla real-life e dimostra l’eterogeneità di classe indipendentemente dai fattori geografici (negli USA il più prescritto è canaglifozin, in Europa dapaglifozin).
Unico limite dello studio è la mancata valutazione della tollerabilità delle glifozine. Saranno, comunque, necessari ulteriori studi a lungo termine per valutare la tollerabilità e il profilo di rischio/beneficio di questa classe farmacologica.
Bibliografia:
1)Kosiborod M. et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs. The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors).Circulation. 2017;136:249–259.
2)Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, Fulcher G, Erondu N, Desai M, Shaw W, Law G, Walton MK, Rosenthal N, de Zeeuw D, Matthews DR, on behalf of the CANVAS Program collaborative group. Optimising the analysis strategy for the canvas program – a pre-specified plan for the integrated analyses of the canvas and canvas-r trials. Diabetes Obes Metab. 2017.
Carcinoma del polmone ALK-positivo
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In data 09/09/2017, durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) che si è tenuto a Madrid, sono stati presentati i risultati di uno studio di Fase III che ha dimostrato come alectinib riduca, in maniera statisticamente significativa, il rischio di progressione o morte nell’85% dei pazienti affetti da carcinoma avanzato non a piccole cellule del polmone (NSCLC)(1).
Nei paesi occidentali il tumore polmonare è, a tutt’oggi, il più diffuso tra le neoplasie maligne ed è la più frequente causa di morte per cancro sia nell’uomo che nella donna. Il principale fattore di rischio è rappresentato dal fumo di sigaretta.Al momento della diagnosi l’età media dei pazienti e di 60 anni e circa un terzo presenta malattia in stadio III.
I tumori del polmone sono classificati in a piccole cellule (SCLC) e non a piccole cellule (NSCLC). Quelli NSCLC sono più frequenti e rappresentano l’85% del totale. All’interno di questo gruppo vi sono numerosi sottotipi caratterizzati da mutazioni geniche verso cui si sta orientando la ricerca (target therapy).
La mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) si riscontra nel 10-15% dei pazienti caucasici con NSCLC; al contrario, il riarrangiamento genico di ALK, chinasi del linfoma anaplastico (conosciuta anche come recettore tirosin-chinasico ALK, ALK tyrosine kinase receptor) definisce una sottopopolazione equivalente al 2-7% dei NSCLC con distinti aspetti clinico-patologici. I pazienti con neoplasia ALK+ traggono beneficio da trattamenti in grado di inibirne selettivamente il meccanismo patogenetico. Attualmente il trattamento più efficace per il NSCLC ALK+ è crizotinib. Analogamente a quanto riscontrabile nei pazienti con mutazione di EGFR, in pazienti trattati con crizotinib si instaura resistenza, che riconosce diversi meccanismi. Alectinib, approvato in monoterapia, è stato sviluppato per il trattamento di pazienti con progressione di malattia, resistenti o intolleranti a crizotinib.
Lo studio in questione (ALUR) è un studio di fase III randomizzato, multicentrico, aperto, che ha valutato efficacia e sicurezza di alectinib vs la chemioterapia standard (pemetrexed o docetaxel) in pazienti con NSCLC ALK+ precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e crizotinib. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere alectinib o il trattamento standard. L’endpoint primario dello studio è stato la valutazione della sopravvivenza libera da malattia (PFS). Gli endpoints secondari hanno valutato la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR) in pazienti con metastasi cerebrali e il tempo mediano di progressione delle stesse. Lo studio ha arruolato 107 pazienti in 15 paesi. Alectinib ha ridotto significativamente il rischio di progressione o morte dell’85% vs il trattamento di confronto (HR= 0,15, IC 95%: 0,08-0,29, p<0,001). La PFS è stata di 9,6 mesi (IC 95%; 6,9-12,2) vs 1,4 mesi (IC 95%; 1,3-1,6) di coloro che hanno ricevuto il trattamento di confronto. Il PFS mediano valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC) è stato di 7,1 mesi per i pazienti che hanno ricevuto alectinib vs 1,6 mesi dei pazienti del braccio di controllo (HR = 0,32, 95% CI 0,17-0,59, p <0,001).
Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, le reazioni avverse (ADRs) di qualunque grado si sono verificate nel 77,1% dei pazienti trattati. Le più frequenti sono state: nausea, vomito, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia e fotosensibilità. Le ADRs di grado 3-5 sono state del 27,1%; è stato segnalato un caso con esito fatale nel braccio di controllo.
Bibliografia
1)https://www.pharmastar.it/news/oncoemato/carcinoma-polmonare-alk-positivo-alectinib-riducerischio-di-progressione-e-morte-studio-alur--24752
