Farmacovigilanza

ASMA GRAVE EOSINOFILO, PARERE EUROPEO POSITIVO PER BENRALIZUMAB

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Recentemente, la Commissione Europea ha approvato l'autorizzazione all'immissione in commercio dell'anticorpo monoclonale benralizumab in terapia aggiuntiva a corticosteroidi inalatori e beta-agonisti a lunga durata d’azione, in pazienti adulti affetti da asma grave di tipo eosinofilo non controllato.

Benralizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1κ, in grado di legarsi in modo selettivo alla catena α del recettore dell’interleuchina 5 (IL-5R) bloccando il pathway di attivazione di IL-5 / IL5R nonché delle cellule effettrici ^1,2. La catena α di IL-5R è espressa principalmente su eosinofili e basofili, pertanto benralizumab ne riduce la proliferazione, la maturazione e la migrazione dal midollo osseo al sito di infiammazione. Benralizumab, inoltre, è caratterizzato da un’elevata affinità per il recettore Fcγ presente su linfociti Natural Killer (NK), macrofagi, neutrofili ed induce la Antibody Dependent Cellular Cytoxicity – ADCC di basofili ed eosinofili inducendone l'apoptosi ^1,2.

Benralizumab, dunque, agisce con un meccanismo d’azione diverso da altri farmaci biologici anti-IL-5 , mepolizumab e reslizumab, i quali legano direttamente l’IL-5 riducendo solo il numero di eosinofili circolanti ².

Il potenziale vantaggio di benralizumab, rispetto ad altri anticorpi monoclonali aventi come target IL-5, risiede nella peculiare capacità del famaco di indurre una notevole deplezione non solo degli eosinofili circolanti, ma anche di quelli presenti nel midollo osseo e nei tessuti bersaglio. La conseguenza di tale differente meccanismo d’azione si riflette nell’assenza della sovraespressione di IL-5 e di IL-5R, nella ridotta attivazione degli eosinofili nonché nel minor rischio di riacutizzazioni degli eventi asmatici dopo la sospensione del farmaco ².

I trials SIROCCO e CALIMA, del programma di sviluppo clinico di benralizumab WINDWARD, hanno dimostrato che tale farmaco riduce significativamente il tasso di esacerbazioni dell'asma. Inoltre, i dati dello studio ZONDA hanno documentato un effetto moderato sulla riduzione della dose orale di glucocorticoidi in associazione con benralizumab nel trattamento dell’asma grave ³.

I dati di sicurezza pubblicati nel corso di WINDWARDhanno mostrato un buon profilo di tollerabilità per la frequenza ed il tipo di eventi avversi segnalati tra trattamento con benralizumab e placebo. Per quanto concerne gli aspetti di sicurezza del trattamento a lungo termine con benralizumab è in corso il trial clinico BORA ^2,3.

Analisi post hoc suggeriscono che l'effetto di benralizumab sul tasso di riduzione delle esacerbazioni asmatiche è maggiore in pazienti con elevati livelli di eosinofili nel sangue e con più alto numero di precedenti riacutizzazioni ². In questo contesto, numerosi studi hanno documentato, nell’ambito dell’eziopatogenesi dell’asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), un aumento dell’eosinofilia nel sangue e/o nell'espettorato che si associa alla frequenza e alla gravità dell’iperreatività bronchiale ^1,2.

In virtù dei significativi benefici potenzialmente correlati a benralizumab, sia in termini di sicurezza che di efficacia, la Commissione Europea ha approvato questo farmaco in pazienti dai 12 anni di età con asma grave eosinofilico non controllato nonostante l’assunzione prolungata di corticosteroidi inalatori e di beta-agonisti a lunga durata d’azione. La posologia stabilita per benralizumab è in dosi fisse da somministrare sotto forma di iniezione sottocutanea con siringhe preriempite una volta ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e, in seguito, una volta ogni 8 settimane ^2,3.

Bibliografia

1. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017 21;9:CD010834..

2. Kupczyk M, Kuna P. Benralizumab: an anti-IL-5 receptor α monoclonal antibody in the treatment of asthma. Immunotherapy. 2018. [Epub ahead of print].

3. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Facciolongo N, Zucchi L. The clinical profile of benralizumab in the management of severe eosinophilic asthma. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(6):534-548.

Limitazioni d’uso, avvertenze di sicurezza e raccomandazioni di monitoraggio per Esmya® (ulipristal acetato): importante nota informativa dell’Agenzia Italiana del Farmaco.

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In data 19 febbraio 2018 è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) un’importante nota informativa di sicurezza in cui sono riportate limitazioni d’uso, avvertenze e raccomandazioni di monitoraggio stabilite dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per l’uso di Esmya^®.
Tale farmaco, autorizzato per la prima volta nell’Unione Europea nel 2012, è attualmente indicato per il trattamento intermittente e pre-operatorio di sintomi, da moderati a gravi, di fibromi uterini in donne adulte in età riproduttiva. In particolare, ulipristal acetato, principio attivo di tale specialità medicinale, agisce come modulatore selettivo del recettore del progesterone,impedendo a quest’ultimo di favorire la crescita dei fibromi. Pertanto, esso agisce in maniera diretta e tessuto-specifica sui fibromi, riducendone le dimensioni mediante inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi.
In seguito alla segnalazione di quattro casi di grave danno epatico (per tre dei quali è stato necessario il trapianto d’organo) manifestatisi in pazienti in trattamento con Esmya^®, su richiesta della Commissione Europea, è stata avviata una revisione della sicurezza di tale farmaco per riesaminarne il rapporto rischio/beneficio alla luce di tutti i nuovi dati disponibili. Da un’iniziale valutazione dei suddetti casi di insufficienza epatica, il Comitato di valutazione dei rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA ha considerato possibile l’associazione tra l’assunzione di Esmya^® e gli eventi segnalati. Pertanto, data la gravità di tali eventi, in data 8 febbraio 2017 il PRAC ha stabilito alcune misure temporanee per minimizzare gli eventuali rischi e al fine di tutelare al meglio le pazienti fino al completamento di tale revisione e alla successiva adozione di una decisione finale da parte della Commissione Europea in merito alle eventuali misure di sicurezza necessarie.
In particolare è stato disposto che:

- non deve essere iniziato alcun nuovo trattamento con Esmya^® in pazienti precedentemente non trattate o che abbiano completato un precedente ciclo di trattamento fino alla conclusione della revisione;
- è necessario monitorare la funzionalità epatica delle pazienti già in trattamento con Esmya^® almeno una volta al mese ed ogni 2-4 settimane dall'interruzione del trattamento;
- qualora una paziente manifesti segni o sintomi compatibili con un danno epatico (nausea, vomito, dolore all'ipocondrio destro, anoressia, astenia, ittero, ecc.), questa deve essere immediatamente sottoposta ad analisi e test della funzionalità epatica. Nel caso in cui, durante il trattamento con Esmya^®, le pazienti presentino livelli di transaminasi 2 volte superiori al limite normale devono interrompere il trattamento ed essere sottoposte a stretto monitoraggio;
- le pazienti devono essere adeguatamente informate riguardo le misure specifiche da intraprendere in caso di insorgenza di segni e sintomi di danno epatico, come descritto in precedenza.
Le raccomandazioni finali del PRAC relative ad Esmya^® sono previste per marzo 2018. Fino ad allora l’AIFA esorta gli operatori sanitari a seguire le suddette raccomandazioni temporanee e a segnalare eventuali eventi avversi che possano insorgere a seguito dell’assunzione di tale prodotto medicinale.

Fonti: AIFA, EMA

Tocilizumab: nuovi dati dalla real life confermano l’efficacia e la sicurezza nel trattamento dell’artrite reumatoide

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I risultati di un recente studio di fase IV, pubblicato su Rheumatology, hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab nel trattamento dell’artrite reumatoide sia in monoterapia che in associazione ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) [1].
Tocilizumab, autorizzato con procedura centralizzata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel 2009 e prescrivibile in Italia con un regime di rimborsabilità a partire dal 2010 (Gazzetta Ufficiale n.65 del 19/03/2010), è indicato, in associazione a metotrexato (MTX), nel trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti con insufficiente risposta a farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFα). Per la stessa indicazione terapeutica può essere utilizzato in monoterapia sia in caso di intolleranza al MTX, sia quando il trattamento con MTX risulti inappropriato. Il farmaco trova, inoltre, indicazione nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni con una risposta inadeguata alla terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici.
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana. L’IL-6 è una citochina coinvolta nella regolazione delle risposte immunitarie e delle reazioni infiammatorie e, in quanto particolarmente espressa nelle malattie autoimmuni infiammatorie, rappresenta un importante target per la cura di patologie quali l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile e l’artrite psoriasica.
L'efficacia di tocilizumab, sia in monoterapia che in associazione a MTX o DMARDs, è stata ampiamente dimostrata nel programma che ha incluso 5 trial registrativi (RADIATE, OPTION, TOWARD, AMBITION e LITHE) dai quali è emerso che il farmaco, in associazione a MTX, offre un beneficio in termini di riduzione della progressione/attività della malattia (disease activity) e di miglioramento della funzionalità [1].
L'obiettivo del presente studio clinico di fase IV multicentrico TOZURA è stato quello di valutare l'efficacia, la sicurezza e l'immunogenicità di tocilizumab somministrato per via sottocutanea, da solo e in associazione a DMARDs, in 1804 pazienti adulti (età ≥18 anni) affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo. Nello specifico, i pazienti inclusi nello studio, divisi in due bracci di trattamento, sono stati trattati per 24 settimane con tocilizumab in monoterapia o in associazione a DMARDs. L'efficacia e la sicurezza del farmaco sono state valutate al basale e alle settimane 1, 2 e 4 e, successivamente, una volta al mese fino alla 24^a settimana.       Inoltre, per la valutazione della sicurezza è stato previsto un follow-up di 8 settimane.
In relazione all’efficacia, dai risultati ottenuti non sono emerse differenze significative tra i due gruppi di trattamento in termini di remissione della sintomatologia (Clinical Disease Activity Index, CDAI ⩽2,8; monoterapia 26,3% vs terapia combinata 26,4%). L’efficacia è stata, inoltre, valutata sulla base del Disease Activity Score (DAS28-ESR), che tiene conto del grado del coinvolgimento articolare, degli indici di infiammazione (velocità di eritrosedimentazione, VES o proteina C reattiva, PCR) e dell’autovalutazione del paziente circa il suo stato globale di salute. In entrambi i gruppi di trattamento è stata riportata una riduzione dei valori DAS28-ESR statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione della sicurezza, tocilizumab è risultato ben tollerato e non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di insorgenza di eventi avversi nei due bracci di trattamento. Complessivamente, 105 pazienti (5,8%) hanno riportato uno o più eventi avversi gravi, quali infezioni, infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, perforazioni gastrointestinali, neoplasie, reazioni di ipersensibilità ed eventi emorragici ed epatici gravi e/o clinicamente significativi. Infine, la somministrazione di tocilizumab per via sottocutanea è risultata correlata ad una bassa insorgenza di immunogenicità in entrambi i bracci di trattamento. Nello specifico, solo l’1,2% dei pazienti inclusi nello studio ha sviluppato anticorpi anti-farmaco durante il trattamento (monoterapia 1,9%, terapia combinata 1,0%) [2].
Alla luce di quanto esposto, i risultati del presente studio di fase IV hanno dimostrato che tocilizumab, somministrato per via sottocutanea, mostra un’efficacia sovrapponibile sia se utilizzato in monoterapia che in associazione a DMARDs. Pertanto, tali risultati offrono un’ulteriore prova dei notevoli vantaggi che potrebbero derivare dall’utilizzo di tocilizumab in monoterapia e in associazione nel trattamento dell’artrite reumatoide, primo fra tutti una migliore compliance da parte del paziente.

Bibliografia:

1. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017 Nov;77(17):1865-1879.

2. Choy E, Caporali R, Xavier R, Fautrel B, Sanmarti R, Bao M, Bernasconi C, Pethö-Schramm A. Subcutaneous tocilizumab in rheumatoid arthritis: findings from the common-framework phase 4 study programme TOZURA conducted in 22 countries. Rheumatology (Oxford). 2017 Dec 13.

Aggiornamento delle informazioni relative all’uso di mezzi di contrasto a base di gadolinio

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In data 12 febbraio 2018 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato, in accordo a quanto stabilito dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), un’importante nota informativa relativa alla sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) e ad alcune limitazioni d’uso per i mezzi di contrasto contenenti gadolinio [1].

Il gadolinio è un metallo pesante che viene utilizzato a scopo diagnostico come mezzo di contrasto intravenoso per migliorare il contrast enhancementdelle scansioni corporee effettuate mediante risonanza magnetica (RMN). In base alla struttura chimica, i mezzi di contrasto a base di gadolinio possono essere classificati in lineari (ionici o non ionici) o macrociclici. Quelli lineari sembrano essere associati ad una maggiore tossicità, tanto che, in data 10 marzo 2017, il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), in seguito all’evidenza dell’accumulo di piccole quantità a livello cerebrale, aveva raccomandato la sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC) di quattro mezzi di contrasto lineari a base di gadolinio (acido gadobenico, gadodiamide, acido gadopentetico e gadoversetamide) [2]. I mezzi di contrasto a struttura macrociclica (gadobutrolo, acido gadoterico e gadoteridolo) sembrano essere associati ad una minore tossicità, in quanto più stabili e quindi capaci di rilasciare una minore quantità di gadolinio [3].

Diversi studi hanno messo in evidenza la possibilità di accumulo del gadolinio nei tessuti cerebrali. In particolare, uno studio caso-controllo pubblicato sulla rivista Radiology nel 2017 ha confermato le ipotesi di accumulo di gadolinio nei tessuti cerebrali ed ha dimostrato che, in seguito alla somministrazione del mezzo di contrasto e in assenza di anomalie della barriera ematoencefalica, l’accumulo avviene prevalentemente a livello del globus pallidus e del nucleo dentato [4].

Non è ancora nota la tossicità a lungo termine che potrebbe derivare dal deposito di gadolinio nel cervello. Pertanto, l’EMA ha ritenuto opportuno sospendere l’AIC dei mezzi di contrasto a struttura lineare gadodiamide (Omniscan^®) e gadoversetamide (Optimark^®), ad eccezione di acido gadoxetico (Primovist^®) e di acido gadobenico (Multihance^®) che potranno essere ancora utilizzati come mezzi di contrasto esclusivamente nelle scansioni epatiche. Inoltre, sono state sospese le formulazioni endovenose dell’acido gadopentetico (Magnevist^®, Magnegita^®, Magnetolux^®, Magnograf^®) che, tuttavia, potrà continuare ad essere utilizzato esclusivamente per via intra-articolare, in quanto tale modalità di somministrazione richiede bassi dosaggi ed esami meno frequenti. Questi medicinali verranno sospesi in Italia a partire dal 28 febbraio 2018. Al contrario, quelli a struttura macrociclica gadobutrolo (Gadovist^®), acido gadoterico (Dotarem^®, Claricyclic^®, Dotagita^®, Dotagraf^®, Dotamulti^®) e gadoteridolo (Prohance^®) potranno essere ancora utilizzati per le indicazioni nelle quali sono autorizzati.
In conclusione, AIFA raccomanda agli Operatori Sanitari di utilizzare questi mezzi di contrasto solo se strettamente necessario e sempre alla minor dose possibile in grado di fornire sufficiente intensificazione per la diagnosi.

Bibliografia

1. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/NII_DHPC_Gadolinium_12.02.2018.pdf

2. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Gadolinium_agents_comunicato.pdf

3. Gulani V, Calamante F, Shellock FG, Kanal E, Reeder SB; International Society for Magnetic Resonance in Medicine. Gadolinium deposition in the brain: summary of evidence and recommendations. Lancet Neurol. 2017 Jul;16(7):564-570

4. McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Paolini MA, Murray DL, Williamson EE, Eckel LJ. Gadolinium Deposition in Human Brain Tissues after Contrast-enhanced MR Imaging in Adult Patients without Intracranial Abnormalities. Radiology. 2017 Nov;285(2):546-554.

Il CMDh approva la sospensione delle autorizzazioni all'immissione in commercio delle soluzioni per infusione a base di amido idrossietilico.

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Nel corso della seduta tenutasi dal 22-25 gennaio 2018, il Gruppo di Coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate per uso umano (CMDh) ha approvato la raccomandazione del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) di sospendere le autorizzazioni all'immissione in commercio (AIC) per le soluzioni per infusione a base di amido idrossietilico (HES) in tutta l'Unione europea.
Le soluzioni HES sono indicate come reintegranti del volume plasmatico appartenenti alla classe di medicinali noti come colloidi per il trattamento dell’ipovolemia in pazienti che hanno subito una grave perdita ematica acuta e per i quali il trattamento in monoterapia con cristalloidi non è considerato sufficiente. Nel 2013, al fine di ridurre i rischi di danno renale e mortalità in pazienti critici con sepsi o danno renale, il PRAC ha introdotto delle restrizioni d’uso relative al loro utilizzo in queste popolazioni di pazienti maggiormente a rischio. Tuttavia, dai risultati di due studi di farmacoutilizzazione è emerso una scarsa aderenza da parte degli operatori sanitari a tali restrizioni d’utilizzo. Pertanto, su richiesta dell’Agenzia dei medicinali svedese, il 17 ottobre 2017 è stata avviata una revisione delle soluzioni per infusione a base di HES. Dalla valutazione dei risultati di ulteriori studi di farmacoutilizzazione nonché dei dati attualmente disponibili sui benefici e sui rischi di tali medicinali derivanti da studi clinici e studi osservazionali, il PRAC infine ha considerato le misure di sicurezza finora adottate inefficaci o insufficienti. In considerazione dei gravi rischi a cui sono esposte alcune popolazioni di pazienti e della disponibilità di alternative opzioni di trattamento, il PRAC ha, pertanto, raccomandato la sospensione delle AIC per le soluzioni HES, raccomandazione che è stata valutata positivamente dal CMDh.

Fonte: AIFA, EMA

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