Nota informativa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) sul rischio di teratogenicità e disturbi neuropsichiatrici a seguito dell’utilizzo di retinoidi.

In data 03 settembre 2018 è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante sul rischio di teratogenicità e disturbi neuropsichiatrici a seguito dell’utilizzo di retinoidi.

I retinoidi, derivati della vitamina A,  sono molecole sintetiche o naturali le quali agiscono regolando il processo di differenziazione cellulare, proliferazione e apoptosi [1].

Questi ultimi sono, ad oggi, disponibili sia in forma orale che in forma topica e sono apporvati per il trattamento di varie forme di acne, eczema cronico grave delle mani non rispondente ai corticosteroidi, forme gravi di psoriasi e disturbi della cheratinizzazione. Inoltre, l’isotretinoina è indicata per il trattamento della leucemia promielocitica, mentre il bexarotene trova indicazione anche per le manifestazioni cutanee di stadio avanzato del linfoma cutaneo a cellule T.

La Nota Informtiva Importante fa seguito ad una revisione dei dati attualmente disponibili, avviata dal Comitato Europeo per la valutazione dei Rischi nell’ambito della Farmacovigilanza (PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) circa il rischio di teratogenicità e comparsa di disturbi neuropsichiatrici o peggioramento di questi ultimi, a seguito dell’utilizzo di retinoidi. In particolare, sono state rafforzate le misure di minimizzazione del rischio destinate a pazienti e operatori sanitari.

Per quanto concerne il rischio teratogeno, è noto che i retinoidi orali sono altamente teratogeni. Il potere teratogeno è stimato tra il 15 e il 45% delle esposizioni in utero. Il rischio è massimo nel primo trimestre di gravidanza e persiste fino a un mese dopo l'interruzione del trattamento. La malformazione più frequentemente descritta è la sindrome della malformazione multipla che coinvolge il viso, il sistema nervoso centrale e il cuore. È stato, inoltre, stimato un tasso di aborto spontaneo del 20-30% [2].

Il PRAC ha, pertanto, deciso che l’utilizzo dei retinoidi per uso orale (acitretina, alitretinoina e isotretinoina) in donne potenzialmente fertili deve essere conforme al Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPP – Pregnancy Prevention Pregramme) il quale stabilisce di effettuare il test di gravidanza prima, durante e dopo l'interruzione del trattamento, la necessità di utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione durante e dopo il trattamento, la firma di un "modulo di conferma" per confermare che è stata data una consulenza appropriata alle pazienti, una "patient reminder card" in cui si dichiara che il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, e che include informazioni sui test di gravidanza e la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

La revisione ha riguardato anche i dati disponibili sulla sicurezza dei retinoidi per uso topico (adapalene, alitretinoina, tazarotene e tretinoina) che ha portato all’ultizzo di misure precauzionali anche in questo caso. Infatti, nonostante sia noto che l’assorbimento sistemico a seguito dell’utilizzo topico non sia significativo e non sia sufficiente a causare un effetto teratogeno, è noto che la specie umana è la più sensibile alla tossicità da retinoidi. Pertanto, EMA ha consigliato un approccio precauzionale evitando l’uso dei retinoidi nelle donne in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza.

Per quanto concerne i disturbi neuropsichiatrici, i dati attualmente presenti in letteratura risultano contrastanti e le segnalazioni di eventi avversi risultano carenti. Se infatti, da un lato, sono presenti in letteratura [3-6] evidenze di insorgenza di disturbi neuropsichiatrici quali depressione, ideazione suicidaria, suicidio e psicosi correlati all’utilizzo di isotretinoina, dall’altro alcuni studi non supportano tale ipotesi.

Tra questi, uno studio di coorte condotto in Canada, il cui scopo era la valutazione dell’impatto dell’uso dell’isotretinoina sull’umore, ha conluso che non vi è nessuna associazione causale tra l’utilizzo dei retinoidi e l’insorgenza di depressione [7]. La coorte esposta consisteva in pazienti in trattamento con isotretinoina per la cura dell'acne. I pazienti sono stati trattati con isotretinoina orale (N = 41) (grppo di studio) o topica (gruppo di controllo) (N = 59). La valutazione della depressione  è stata effettata sia al basale che dopo 2 mesi dall’inizio della terapia, utilizzando due scale (Center for Epidemiologic Studies Depression scale e Zung Depression Status Inventory scale). I risultati non mostravano nessuna correlazione tra l’uso di isotretinoina e lo sviluppo di depressione (Centre for Epidemiologic Studies Depression scale - Fisherâs exact test, P=0.497 or Zung Depression Status Inventory - ANOVA; F=1.4, P=0.2).

Alcuni studi supportano l’ipotesi che la comparsa di depressione potrebbe essere legata al fatto che il 13-cis acido retinoico puòcausare un’alterazione dei neurotrasmettitori (in particolare del sistema dopaminergico) nello striato e nell’ippocampo e l’inibizione nella neurogenesi nell’ippocampo [3,8].

Non essendo stato, quindi, possibile stabilire con chiarezza se vi sia o meno un rischio di comparsa di disturbi neuropsichiatrici conseguenti all’utilizzo di isotretinoina, le Autorità Competenti raccomandano di allertare i pazienti sulla possibilità di andare incontro a disturbi dell’umore, depressione e disturbi del comportamento e, in tal caso, devono immediatamente allertare il proprio medico. Inoltre, EMA ha raccomandato di prestare particolare attenzione ai pazienti che assumono retinoidi orali e che hanno una storia di depressione.

Tale valutazione riguarda esclusivamente i retinoidi per via orale ma non coinvolge i retinoidi somministrati per via topica in quanto il loro assorbimento sistemico risulta limitato, pertanto, è improbabile che provochino disturbi psichiatrici.

 Le Autorità raccomandano, quindi, la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano a seguito dell’utilizzo dei medicinali in quanto ciò permette una valutazione continua del rapporto rischio-beneficio del medicinale.

Bibliografia

$11.       Berbis P. [Retinoids: mechanisms of action]. Ann Dermatol Venereol. 2010 Nov;137 Suppl 3:S97-103.

$12.      Heckel S, Favre R, Weber P, Dellenbach P. [Teratogenicity of retinoids. A case and review of the literature]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1993;22(1):43-7.

$13.      Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ. Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):37-50.

$14.      Hull PR, D'Arcy C. Isotretinoin use and subsequent depression and suicide: presenting the evidence. Am J Clin Dermatol. 2003;4(7):493-505.

$15.       Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol. 2000 Oct;136(10):1231-6.

$16.      Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F. Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: Depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks. World J Psychiatry. 2015 Jun 22;5(2):222-7.

$17.      Cohen J, Adams S, Patten S. No association found between patients receiving isotretinoin for acne and the development of depression in a Canadian prospective cohort. Can J Clin Pharmacol. 2007 Summer;14(2):e227-33.

$18.      Ormerod AD, Thind CK, Rice SA, Reid IC, Williams JH, McCaffery PJ. Influence of isotretinoin on hippocampal-based learning in human subjects. Psychopharmacology (Berl) 2012;221:667–674.

Morte precoce e rischio di fratture: il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) limita l’uso di Xofigo® (radio-223 dicloruro) nei pazienti affetti da cancro della prostata.

In data 13 Luglio 2018, il PRAC ha raccomandato la restrizione all’uso del medicinale a base di radio-223 dicloruro (Xofigo^®) nei pazienti affetti da cancro della prostata.

Tale limitazione fa seguito ai risultati di uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, dal quale è emerso che i paziente trattati con il farmaco in oggetto sembrano essere a rischio di mortalità precoce e presentano un maggior numero di fratture rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il radio-223 dicloruro è un isotopo radioattivo che induce rotture irreversibili del doppio filamento del DNA e di conseguenza la morte delle cellule tumorali. Inoltre, è un agente calcio-mimetico che colpisce specificamente le lesioni ossee quindi, è approvato per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico, resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note [1].

Lo studio, ancora in corso, prevede la somministrazione diXofigo in combinazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone in pazienti con cancro della prostata asintomatici o con sintomi lievi.

I risultati preliminari hanno evidenziato che i pazienti trattati con Xofigo sono deceduti, in media, 2,6 mesi prima rispetto ai pazienti tratttati con placebo e prednisono/prednisolone e il 29% dei pazienti trattati presentava fratture ossee, rispetto all’11% dei pazienti trattati con placebo.

Il motivo per cui vi è una mortalità precoce non è stato ancora chiarito. Per quanto concerne le lesioni ossee è stato ipotizzato che ciò sia dovuto ad un accumulo del farmaco a livello osseo, in particolare nei punti dove quest’ultimo è già danneggiato (da osteoporosi o microfatture), aumentando il rischio di fratture.

Alla luce di tali risultati, il PRAC ha, quindi, raccomandato di non ultilizzare Xofigo in associazione con abiracetone acetato e prednisolone/prednisolone e di non somministrarlo in associazione ad altre terapie oncologiche sistemiche, ad eccezione della terapia ormonale maschile. Inoltre, in linea con l’attuale indicazione d’uso, il PRAC ha raccomandato di non utilizzarlo in pazienti asintomatici né in quelli con un limitato numero di metastasi ossee osteoblastiche. I pazienti devono essere attentamente valutati per il loro rischio di fratture prima, durante e dopo il trattamento. Prima di iniziare o riprendere il trattamento con Xofigo, devono essere prese in considerazione misure preventive come l'uso di bisfosfonati o denosumab come agenti per aumentare la resistenza ossea.

In ultimo, il PRAC ha imposto all’azienda titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commerco (AIC) di condurre studi al fine di identificare i motivi alla base della morte prematura dei pazienti trattati con Xofigo rispetto al placebo e di chiarire meglio il meccanismo alla base dell’aumento del numero di fratture osse.

Bibliografia

Emmanuel Deshayes, Mathieu Roumiguie, Constance Thibault et al.Radium 223 dichloride for prostate cancer treatment. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 2643–2651.

Approvata in Europa la CAR-T cell therapy: nuova frontiera per la lotta al contro i tumori ematologici.

In data 28 agosto 2018, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) alla terapia genica a base di CAR (chimeric antigen receptor) T-cell per il trattamento dei tumori ematologici, approvando axicabtagene ciloleuce (Yesarta) e tisagenlecleucel (Kymriah).

I due farmaci, sviluppati da Gilead e Novartis, hanno dato degli ottimi risultati in termini di guarigione e/o remissione prolungata anche in quei pazienti giudicati incurabili con le terapie tradizionali.

La CAR-T therapy consiste in un’infusione di linfociti T ingegnerizzati i quali esprimono un recettore chimerico di antigene (CAR) sulla loro membrana cellulare che presenta un dominio di legame in grado di riconoscere specifici antigeni tumorali (recettore CD19, CD20, CD23 ed ErbB2/HER2) attivando i meccanismi di morte cellulare.

In particolare, la CAR-T therapy utilizza i linfociti T del paziente stesso, i quali vengono prelevati attraverso un processo di leucaferesi a seguito del quale le cellule vengono crioconservate e trasferite in un centro di produzione dove venono riprogrammate geneticamente attraverso l’utilizzo di un vettore virale. Ciò fa si che i linfociti T riprogrammati, esprimano sulla superficie cellulare specifiche sequenze in grado di riconoscere gli antigeni presenti sulla supericie delle cellule tumorali.

I due farmaci approvati da EMA sono axicabtagene ciloleuce (Yesarta) e tisagenlecleucel (Kymriah). In particolare, Kymriah è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti (fino a 25 anni di età) con leucemia linfoblastica acuta (LLT) a cellule B refrattaria al trattamento o in seconda o successiva recidiva, e in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL recidivante o refrattario e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PM CL – primary mediastinal B-cell lymphoma), dopo due o più linee di terapia sistemica.

L’approvazione di axicabtagene ciloleucel fa seguito ai risultati dello studio clinico ZUMA-1 condotto in pazienti adulti con linfoma Non-Hodgkin refrattario aggressivo. Lo studio, a singolo braccio in cui sono stati trattati 101 pazienti, aveva come endpoint primario il tasso di risposta obiettiva (calcolato come tasso combinato di risposta completa e risposta parziale) mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva, la sicurezza e le valutazioni dei biomarker. Tra i 101 pazienti trattati, il tasso di risposta obiettiva è stato dell'82% (IC 95%, 73-89), con un tasso di risposta completo del 54% e, a 15 mesi di follow-up, la sopravvivenza libera da progressione è stata del 41% [1].

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore durante il trattamento sono stati neutropenia (nel 78% dei pazienti), anemia (nel 43%) e trombocitopenia (nel 38%). La sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore e gli eventi neurologici si sono verificati rispettivamente nel 13% e nel 28% dei pazienti. Gli eventi neurologici più comuni di grado 3 o superiore sono stati encefalopatia (nel 21% dei pazienti), stato confusionale (nel 9%), afasia (nel 7%) e sonnolenza (nel 7%). Tre dei pazienti trattati sono morti durante il trattamento. Livelli più elevati di cellule T nel sangue sono stati associati ad una maggiore risposta al trattamento.

Tisagenlecleucel, sviluppato da Novartis in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, è l’unica terapia con recettore chimerico delle cellule T ad aver ricevuto l’approvazione in Europa per il trattamento di due distinte patologie a cellule B. L’approvazione fa seguito ai risultati di due studi clinici, JULIET ed ELIANA, in cui tisagenlecleucel ha mostrato elevati tassi di risposta e un buon profilo di tollerabilità. Inoltre, la terapia con tisagenlecleucel è stata inserita da EMA nel PRIME (PRIority MEdicine), un programma lanciato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per rafforzare il sostegno allo sviluppo di farmaci che mirano a bisogni medici insoddisfatti, accelerare il processo di approvazione dei farmaci e ottimizzare la pubblicazione dei dati di efficacia e sicurezza sui farmaci.

Bibliografia

$11)      Sattva S. Neelapu, M.D., Frederick L. Locke, M.D. et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017; 377:2531-2544.

Leveticeram e uso in gravidanza: l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato una Nota Informativa Importante circa l’aggiornamento dei dati sull’uso durante la gravidanza.

In data 9 luglio 2018 AIFA, in collaborazione con EMA, ha pubblicato una Nota Informativa Importante circa l’aggiornamento dei dati sull’uso del leveticeram durante la gravidanza.

Leveticeram è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro tra i più impiegati per il trattamento dell'epilessia parziale e generalizzata [1].

 Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta, inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina [2].

Da una rivalutazione degli studi in vivo e in vitro non sono emersi segnali di teratogenicità o tossicità sullo sviluppo neurologico a seguito dell’esposizione a leveticeram in utero. In particolare, la rivalutazione ha tento conto dei dati attualmente a disposizione circa la comparsa di malformazioni congenite maggiorni (MCM) negli studi su animali, dei dati provenienti da registri delle segnalazioni spontanee e della tossicità sullo sviluppo neurologico.

A differenza di quanto emerge dai dati dei registri, dalle segnalazioni spontanee e dai dati di letteratura, alcuni studi condotti su animali hanno evidenziato un rischio di tossicità riproduttiva associato a leveticeram che non è stato confermato dai dati di letteratura attualmente disponibili e dagli studi clinici condotti da UCB, azienda titolare del Prodotto Medicinale a base di leveticeram (Keppra^®).

 I registri utilizzati per la valutazione del rischio di MCM sono stati il NAAPR (Registro Nordamericano sull’uso dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza), l’EURAP Registro europeo dei Farmaci Antiepilettici – FAE - e della gravidanza) e il registro sull’uso dei FAE durante la gravidanza.

A causa delle notevoli differenze metodologiche tra i registri e, in particolare, riguardo la definizione stessa di malformazione congenita, molti casi sono stati esclusi e non sono stati identificati come MCM. In realtà, nonostante le differenze metodologiche, nessuno dei registri suggeriva un’associazione causale tra teratogenicità e esposizione prenatale a leveticeram.

Per quanto concerne le segnalazioni spontanee, al 30 Aprile 2016, sono stati riportati ad UCB 1185 casi di segnalazioni spontanee di esposizione a leveticeram durante la gravidanza. Dei 423 casi di  gravidanza il cui esito è stata la nascita di bambini nati vivi, solo il 5,7% e il 6,2% dei casi riportava malformazioni a seguito dell’esposizione in utero, rispettivamente al solo leveticeram o alla combinazione di leveticeram con altri farmaci.

Essendo quisti ultimi dati relativi a segnalazione spontante, vanno considerati tutti i limiti di tale sistema di raccolta dati quali l’assenza di un gruppo di controllo, bias di memoria legato al tempo trascorso, l’under-reporting e la scarsa completezza e qualità dei dati riportati.

Infine, dal follow-up dei casi riportati nei registri circa la tossicità neurologica dei bambini nati vivi ed esposti a leveticeram in utero non sono stati evidenziati casi di disturbi/ritardi dello sviluppo neurologico significativi. Così come, dalla revisione della letteratura medico scientifica, e in particolare dall’analisi di 5 studi clinici riguardanti 122 bambini esposti in utero a leveticeram in monoterapia, non è stato evidenzato un aumento della frequenza di disturbi neurologici o ritardo nello sviluppo. Va, comunque, sottolineato che l’esiguità dei dati attualmente a disposizione non permette di trarre delle conclusione definitive circa l’assenza di potere teratogeno del leveticeram.

Pertanto, UCB raccomanda di utilizzare, durante la gravidanza, la dose efficace di leveticeram più bassa possibile, di preferire, se possibile, la monoterapia rispetto alla terapia combinata, in quanto vi è un minor rischio di comparsa di teratogenicità e di seguire attentamente e accuratamente le donne che, durante la gravidanza, fanno utilizzo di leveticeram dal momento che i cambiamenti fisiologici naturalmente indotti dalla gravidanza potrebbero ridurre il rapporto dose/concentrazioni plasmatiche di leveticeram.

Bibliografia

$11.       Deshpande LS, Delorenzo RJ. Mechanisms of levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol. 2014 Jan 31;5:11.

$12.       Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Keppra®-leveticeram. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000277/WC500041334.pdf