NUOVO SEGNALE DI SICUREZZA: il PRAC avvia la revisione sul rischio di disturbi del neurosviluppo con topiramato

In data 8 luglio 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA) ha avviato una revisione del topiramato per valutare nuovi dati su un potenziale rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini che sono stati esposti al medicinale durante la gravidanza [1].

Il topiramato è indicato per il trattamento dell'epilessia, in monoterapia o in combinazione con altri medicinali, nonchè per la profilassi degli attacchi di emicrania, quando le alternative terapeutiche non risultano efficaci. L’esatto meccanismo d’azione con cui il topiramato esercita i suoi effetti è sconosciuto. Le attività del farmaco dimostrate in specifici studi elettrofisiologici, che contribuiscono al profilo anticonvulsivante e di prevenzione dell’emicrania, consistono nel blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, nel potenziamento dell'azione inibitoria dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e nell’inibizione dell'anidrasi carbonica, anche se blanda [2].

La sicurezza del topiramato, così come l’efficacia, è stata provata in diversi studi preclinici e clinici. È già noto, infatti, che l'uso del topiramato da parte delle donne in gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite. Per questo motivo, si consiglia alle donne con epilessia di evitare una gravidanza durante il trattamento con topiramato e di consultare il proprio medico nel caso in cui desiderino rimanere incinta. Inoltre, l’uso del topiramato come prevenzione dell’emicrania è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano un controllo delle nascite altamente efficace [1,2].

Uno studio pubblicato recentemente sulla rivista medica JAMA neurology ha mostrato che i potenziali impatti sullo sviluppo neurologico associati al farmaco antiepilettico topiramato, se prescritto durante la gravidanza, possono essere più significativi di quanto si pensasse in precedenza. In particolare, lo studio indaga il rischio di disturbo dello spettro autistico (ASD) e di disabilità intellettiva (ID) associati a diversi farmaci antiepilettici, tra cui il topiramato. I dati derivano da un registro di pazienti nei paesi scandinavi e comprende più di 24.000 bambini esposti in utero ad almeno un farmaco antiepilettico, inclusi 471 che sono stati esposti al topiramato. Dei bambini di madri con epilessia che non erano stati esposti a farmaci per l'epilessia durante la gravidanza, è stato riscontrato che l’ASD si presentava nell'1,5% dei bambini nati, mentre l’ID si presentavano nello 0,8% dei bambini nati. Per i bambini che sono stati esposti al topiramato in monoterapia durante la gravidanza, l'ASD si è presentato nel 4,3% dei casi, mentre l'ID si è presentato nel 3,1% dei casi. I risultati dello studio suggeriscono, dunque, un possibile aumento da 2 a 4 volte del rischio disturbi dello sviluppo neurologico infantile con l'esposizione al topiramato durante la gravidanza [3].

Alla luce dell'importanza di queste nuove informazioni, il PRAC ha deciso che è necessaria un'ulteriore valutazione di questi potenziali rischi al fine di determinare la migliore procedura di regolamentazione. I dati dello studio vengono valutati come un "segnale di sicurezza", ovvero informazioni su eventi avversi nuovi o noti che potrebbero essere potenzialmente associati a un medicinale e che richiedono ulteriori indagini [1].

Bibliografia e Sitografia

$11.      EMA –Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 4-7 July 2022 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-4-7-july-2022

$12.      AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Topamax (topiramato) – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001445_032023_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$13.      Bjørk M, Zoega H, Leinonen MK, et al. Association of Prenatal Exposure to Antiseizure Medication With Risk of Autism and Intellectual Disability. JAMA Neurol. 2022;79(7):672–681.

EMERGENZA COVID-19: AGGIORNAMENTO PRAC SUL RISCHIO DI DISTURBI MESTRUALI CON VACCINI A mRNA COMIRNATY E SPIKEVAX.

Nell’ambito della riunione tenutasi a giugno 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - EMA) si è espresso relativamente al rischio di disturbi mestruali correlati ai vaccini a mRNA anti COVID-19 Comirnaty e Spikevax. In particolare:

$1-          ha raccomandato di proseguire la valutazione dei casi di sanguinamento mestruale abbondante (mestruazioni abbondanti);

$1-          ha stabilito che non ci sono prove sufficienti a dimostrare un'associazione causale tra i vaccini a mRNA anti COVID-19 ed i casi di assenza di mestruazioni (amenorrea) [1].

Le mestruazioni abbondanti sono caratterizzate da un aumento del volume e/o della durata del sanguinamento che interferisce con la qualità della vita fisica, sociale, emotiva e materiale della persona. Sono molto comuni e possono verificarsi a causa di diverse condizioni mediche di base, nonché di stress e stanchezza.

L’amenorrea è definita come assenza di sanguinamento per un periodo uguale o superiore a 90 giorni.

È noto che il ciclo mestruale delle donne può essere influenzato dalle risposte immunitarie, inclusa l'attivazione immunitaria causata da un'infezione da SARS-CoV-2 [2]. Ciò potrebbe suggerire che i disturbi mestruali riscontrati successivamente alla vaccinazione anti COVID-19 possano essere causati dalla risposta immunitaria indotta dai vaccini stessi. Infatti, possibili meccanismi biologici sono da ricondursi a cambiamenti negli ormoni caratterizzanti il ciclo mestruale e/o cambiamenti nello sfaldamento del rivestimento dell'utero (endometrio) dovuti alla risposta immunitaria [3].

Il PRAC ha esaminato tutti i dati disponibili relativi i disturbi mestruali a seguito della vaccinazione con Comirnaty e Spikevax, compresi i casi riportati durante gli studi clinici, le segnalazioni spontanee presenti nel sistema europeo Eudravigilance e i dati della letteratura

In seguito a tale revisione, ha concluso che non ci sono prove sufficienti a stabilire un'associazione causale tra i vaccini a mRNA anti-COVID-19 (Comirnaty e Spikevax) ed i casi di assenza di mestruazioni. Nel complesso, dunque, il PRAC ha ritenuto che i dati attualmente disponibili non supportino un aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per entrambi i vaccini. Tuttavia, ha deciso di continuare a monitorare attentamente la problematica e ha richiesto ai titolari dell’AIC di Comirnaty e Spikevax di considerarla nei prossimi rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (Periodic Safety Update Report - PSUR).

Continua invece la valutazione del segnale di sicurezza relativo alle mestruazioni abbondanti da vaccini a mRNA. A tal proposito il PRAC ha richiesto ai titolari dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) una revisione cumulativa aggiornata dei casi di sanguinamento mestruale abbondante.

L'EMA comunicherà la propria decisione non appena saranno disponibili ulteriori informazioni. È confermato che i benefici di tutti i vaccini COVID-19 autorizzati continuano a superare i rischi.

BIBLIOGRAFIA

$11.      Highlights della riunione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) del 7-10 giugno 2022. – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-june-2022

$12.      Li K, Chen G, Hou H, Liao Q, Chen J, Bai H, et al. Analysis of sex hormones and menstruation in COVID-19 women of child-bearing age. Reprod Biomed Online. 2021;42(1):260-7

$13.      Monin L, Whettlock EM, Male V. Immune responses in the human female reproductive tract. Immunology. 2020;160(2):106-15

Rimegepant: primo antagonista del recettore peptidico correlato al gene della calcitonina (CGRP) approvato dalla Commissione Europea per il trattamento e la profilassi dell’emicrania.

In data 25 aprile 2022 la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) in tutti i paesi membri, di Vydura^® (rimegepant) per il trattamento acuto di emicrania con o senza aura negli adulti e per il trattamento preventivo di emicrania episodica negli adulti che hanno almeno 4 attacchi al mese [1]. In Italia, tale medicinale, è stato recentemente classificato ed inserito in Classe C(nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità, ed è soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dai centri per la diagnosi e la terapia delle cefalee, neurologo (RRL) [2].  
Vydura^® è disponibile sotto forma di liofilizzato da collocare sulla o sotto la lingua, dove si dissolve. È assunto una volta al giorno per il trattamento e una volta ogni due giorni per la prevenzione dell’emicrania. Il principio attivo di Vydura^®, rimegepant, si lega in maniera selettiva con elevata affinità al recettore umano del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e agisce da antagonista del recettore CGRP [3]. Il CGRP è un potente vasodilatatore e neurotrasmettitore antidolorifico che si trova in tutto il sistema nervoso centrale e periferico, ma è particolarmente comune nei gangli del trigemino. I livelli di CGRP sono elevati durante gli episodi di emicrania e la somministrazione del peptide può indurre emicranie in pazienti sensibili. Per questo motivo gli antagonisti del recettore CGRP sono stati sviluppati come farmaci potenziali nel trattamento dell’emicrania, sia come terapia preventiva per ridurre il tasso di emicrania che per il trattamento degli attacchi acuti. Tra gli antagonisti del recettore CGRP analoghi del rimegepant farmaco che appartiene alla famiglia dei gepants (da preferire ai triptani perché danno meno effetti tossici a livello cardiovascolare) utilizzati per l’emicrania, ricordiamo atogepant, e ubrogepant disponibili in USA per la forma acuta e diversi anticorpi monoclonali anti-CGRP come erenumab, eptinezumab, galcanezumab utilizzati per prevenire efficacemente gli attacchi di emicrania [4].

L’efficacia e la sicurezza di rimegepant sono state valutate nello studio di fase 2/3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 92 centri negli Stati Uniti [5]. Lo studio comprendeva tre fasi: una fase di screening, che comprendeva un periodo di osservazione di 4 settimane, una fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane e una fase di estensione in aperto di 52 settimane. Sono stati reclutati uomini e donne di età ≥18 anni con almeno 1 anno di storia di emicrania con aura, emicrania senza aura o emicrania cronica e una presentazione iniziale di emicrania prima dei 50 anni. Durante il periodo di osservazione di 4 settimane, i partecipanti hanno utilizzato un diario elettronico per documentare l'occorrenza e la gravità degli attacchi di emicrania e un diario cartaceo per registrare l'uso di tutti i trattamenti per l'emicrania e, se una donna, le informazioni sul ciclo mestruale giornaliero. Dopo il periodo di osservazione, i partecipanti sono stati randomizzati all’utilizzo di rimegepant orale 75 mg o placebo per 12 settimane (fase di trattamento in doppio cieco) [6]. 

L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento del numero medio di giorni di emicrania tra il periodo di screening di 4 settimane rispetto alla fase di trattamento in doppio cieco (settimane 9–12). Per l’efficacia, sono stati analizzati i dati dei partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di rimegepant e che hanno riportato almeno 14 giorni di emicrania nel periodo di osservazione e almeno 14 giorni di emicrania in un intervallo di 4 settimane durante la fase di trattamento in doppio cieco. Coloro che hanno ricevuto almeno una dose di rimegepant sono stati analizzati per la sicurezza.

Tra il 14 novembre 2018 e il 30 agosto 2019, 1.591 partecipanti sono stati reclutati e valutati per l'idoneità; di questi, 747 sono stati randomizzati all’utilizzo di rimegepant (n=373) o placebo (n=374). Seicentonovantacinque partecipanti sono stati inclusi nell'analisi per l'efficacia, di cui 348 sono stati assegnati rimegpant e 347 sono stati assegnati placebo. Rimegepant è risultato superiore al placebo per quanto riguarda l'endpoint primario. La variazione rispetto al periodo di osservazione del numero medio di giorni di emicrania al mese durante le settimane 9–12 è stata di -4,3 giorni (IC 95% da –4,8 a –3,9) con rimegepant e di -3,5 giorni (–4 da ·0 a –3,0) con placebo (IC 95% da −1,46 a −0,20). 741 partecipanti hanno ricevuto rimegepant e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza; 133 (36.0%) dei 370 pazienti che hanno ricevuto rimegepant hanno riportato un evento avverso, rispetto a 133 (36.0%) dei 371 che hanno ricevuto placebo. Sette (2.0%) partecipanti che hanno ricevuto rimegepant e quattro (1.0%) che hanno ricevuto placebo hanno interrotto lo studio a causa di un evento avverso; nessun paziente è morto.

Dallo studio è emerso che, assunto a giorni alterni, rimegepant è efficace per il trattamento preventivo dell'emicrania in quanto determina una riduzione del numero di giorni mensili di emicrania rispetto al placebo, nelle settimane tra la nona e la dodicesima nelle dodici di trattamento. La tollerabilità è risultata simile a quella del placebo e non sono stati rilevati problemi di sicurezza imprevisti o gravi. Infatti, gli eventi avversi di gravità lieve o moderata che si sono verificati in almeno il 2.0% dei partecipanti trattati con rimegepant sono stati nasofaringite, nausea, infezione del tratto urinario e infezione del tratto respiratorio superiore.         

Infine, si sottolinea che rimegepant è un substrato del CYP3A4, della glicoproteina P (P-gp) e del trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistant Protein - proteina di resistenza del cancro al seno). Pertanto, tale farmaco non è raccomandato per l’uso concomitante con potenti inibitori o potenti o moderati induttori del CYP3A4. Infatti, farmaci inibitori del CYP3A4, come ad esempio claritromicina, itraconazolo, ritonavir, inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rimegepant. Analogamente, le concentrazioni plasmatiche di rimegepant possono risultare aumentate nel caso di somministrazione concomitante con ciclosporina, verapamil, chinidina, quali esempi di inibitori di P-gp e del trasportatore di efflusso di BCRP. Al contrario, farmaci induttori del CYP3A4, come fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz o modafinil, ne diminuiscono le concentrazioni plasmatiche.
Rimegepant è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale, pertanto agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.

Bibliografia

   1. Pfizer - Pfizer and Biohaven’s VYDURA® (Rimegepant) Granted First Ever Marketing Authorization by European Commission for Both Acute Treatment of Migraine and Prophylaxis of Episodic Migraine - Disponibile al link: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biohavens-vydurar-rimegepant-granted-first-ever7

   2.      AIFA-www.aifa.gov.it- lista_farmaci_valutati_inserimento_classe_Cnn_30.06.2022.ods 

  3.      EMA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vydura-epar-product-information_it.pdf

   4.      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572432/ LiverToxClinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury/RIMEGEPANT.

   5.      Croop, R., Lipton, R. B., Kudrow, D., Stock, D. A., Kamen, L., Conway, C. M., Stock, E. G., Coric, V., & Goadsby, P. J. (2021). Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 397(10268), 51–60. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32544-7

  6.     ClinicalTrials - Efficacy and Safety Trial of Rimegepant for Migraine Prevention in Adults – Disponibile al link:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732638

MONKEYPOX – EMA VALUTA L’ESTENSIONE DEL VACCINO ANTIVAIOLO IMVANEX

In data 28/06/2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency – EMA) ha avviato una revisione dei dati per estendere l’utilizzo del vaccino antivaiolo Imvanex includendo un’indicazione contro il vaiolo delle scimmie [1].

Imvanex è attualmente autorizzato nell'Unione Europea (UE) per la prevenzione del vaiolo negli adulti. Contiene una forma modificata del virus “Vaccinia Ankara”, strettamente correlato al virus del vaiolo, ma non in grado di replicarsi nelle cellule umane. Una volta somministrato, il vaccino simula il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica (immunità umorale e cellulare) simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze. In questo modo, si sviluppa la memoria immunologica, ossia la capacità del sistema immunitario di riconoscere il virus, qualora ne entri in contatto, ed essere pronto a combatterlo.

Imvanex è commercializzato negli Stati Uniti col nome di Jynneos, dove è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la prevenzione sia del vaiolo che del vaiolo delle scimmie, data la netta somiglianza tra i due virus.

Il virus del vaiolo delle scimmie ( in inglese monkeypox) è responsabile di una malattia rara che provoca sintomi simili a quelli del vaiolo umano. È stato isolato per la prima volta nel 1958 dalle scimmie presso lo Statens Serum Institut di Copenaghen, in Danimarca. Viene trasmesso accidentalmente agli esseri umani quando incontrano animali selvatici infetti. Il primo caso noto di vaiolo delle scimmie nell’uomo risale al 1970 nella Repubblica Democratica del Congo.

Prima del 2022, casi di contagio al di fuori del continente africano sono stati osservati raramente. Dall'inizio di maggio 2022 ad oggi (8 luglio), sono stati segnalati in tutto il mondo 7.604 casi di vaiolo delle scimmie in 31 paesi in cui la malattia non è endemica: circa il 60% delle segnalazioni erano riferite a Portogallo, Spagna e Regno Unito. In Italia ad oggi risultano registrati 233 casi. L'attuale focolaio illustra la facile trasmissibilità da uomo a uomo attraverso il contatto diretto con le lesioni che contengono il virus. Occorre sottolineare che la maggior parte dei casi segnalati riguarda uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, aumentando la possibilità di trasmissione sessuale. Sebbene il vaiolo delle scimmie non sia una tipica infezione a trasmissione sessuale, l'inoculazione del virus sulla pelle e sulle superfici mucose può avvenire per contatto diretto o per via sessuale e può anche includere la trasmissione tramite asciugamani o biancheria da letto.

Monkeypox ha un ampio periodo di incubazione che va da 5 giorni a 3 settimane. I pazienti in genere presentano febbre, brividi, mal di testa, dolori muscolari, mal di gola, linfoadenopatia e lesioni cutanee. Le lesioni cutanee evolvono da macule e papule a vescicole e pustole che si ulcerano e evolvono in croste prima di guarire nell'arco di diverse settimane. L'infezione da vaiolo delle scimmie dura solitamente da 2 a 4 settimane. Le complicanze possono includere polmonite, encefalite e infezioni agli occhi, che si verificano principalmente nei bambini di età inferiore agli 8 anni, nelle persone in gravidanza o negli individui immunocompromessi. Il tasso di mortalità è stimato tra l'1% e l'11% [2].

In virtù dei crescenti tassi di infezione da vaiolo delle scimmie e considerata la limitata disponibilità del vaccino Imvanex nell’UE, la task force di emergenza di EMA (Emergency Task Force - ETF) ha fornito importanti consigli per supportare le autorità nazionali nella decisione, come misura temporanea, di importare Jynneos dagli Stati Uniti per fornire protezione contro il virus e contenere l’infezione.

Tale decisione fa leva sulla documentata efficacia di Jynneos nella prevenzione del vaiolo delle scimmie, come dimostrato dalle risposte anticorpali contro il virus in diversi studi clinici. Si ritiene infatti, che la vaccinazione contro il vaiolo fornisca fino all'85% di protezione crociata contro il vaiolo delle scimmie, sebbene la durata sia sconosciuta[3]. Inoltre, studi sugli animali hanno dimostrato che il vaccino protegge gli animali esposti al virus del vaiolo delle scimmie e rafforza l'immunità preesistente indotta dalle generazioni precedenti di vaccini contro il vaiolo. In termini di sicurezza, gli effetti collaterali più comunemente riportati con Jynneos sono dolore, arrossamento, gonfiore, prurito e indurimento nel sito di iniezione, dolore muscolare, mal di testa e affaticamento.

La ETF continuerà a monitorare l'epidemia di vaiolo delle scimmie in Europa ed a collaborare con enti pubblici, tra cui il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC) e l'Autorità europea per la preparazione e la risposta alle emergenze sanitarie (European Health Emergency preparedness and Response Authority - HERA), e con gli sviluppatori per contribuire a rendere disponibili medicinali per prevenire e curare il vaiolo delle scimmie.

Sulla base del parere dell'ETF, ha avuto avvio la revisione sull'utilizzo del vaccino Imvanex contro il vaiolo delle scimmie. EMA valuterà ora i dati disponibili in attesa di una domanda formale per estendere l’indicazione di utilizzo di Imvanex dall'azienda che commercializza il vaccino.

In un’era caratterizzata da epidemie e pandemie mondiali, questo tipo di processo di revisione rappresenta un importante mezzo a disposizione delle autorità dell'UE al fine di garantire a tutti gli Stati membri un accesso tempestivo al vaccino contro il vaiolo delle scimmie per far fronte all’emergenza sanitaria.

BIBLIOGRAFIA:

1. https://www.ema.europa.eu/en/news/monkeypox-ema-starts-review-imvanex

2. Guarner J, del Rio C, Malani PN. Monkeypox in 2022—What Clinicians Need to Know. JAMA. Published online June 13, 2022. doi:10.1001/jama.2022.10802

3. https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/smallpox-vaccine.html