Farmacovigilanza

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA: l’EMA restringe l’uso del farmaco antitumorale Rubraca® (rucaparib camsilato) che non potrà essere utilizzato come trattamento di terza linea.

In data 8 agosto 2022, sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è stata pubblicata una Nota Informativa Importante (NII) relativa ad una restrizione d’indicazione d’uso per il farmaco antitumorale Rubraca® (rucaparib camsilato) stabilita recentemente dall’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency – EMA). In particolare, tale NII informa tutti gli operatori sanitari del settore che “Rubraca® non deve essere più utilizzato come trattamento monoterapico di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario con mutazione di BRCA (germinale e/o somatica), platino-sensibile, in recidiva o progressione, precedentemente trattate con due o più linee chemioterapiche a base di platino e che non sono idonee a tollerare ulteriore chemioterapia a base di platino” [1].

Tale limitazione fa seguito alla revisione effettuata dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) di EMA, avviata su richiesta della Commissione Europea in base all’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004, tenuto conto dei risultati emersi dallo studio ARIEL4.

Rubraca® è un farmaco antitumorale autorizzato per il trattamento del cancro di alto grado dell’ovaio, delle tube di Falloppio e del peritoneo. Può essere, inoltre, utilizzato come trattamento di mantenimento nelle pazienti con cancro recidivante, precedentemente trattato con medicinali antitumorali a base di platino. Rubraca® ha ricevuto un’autorizzazione subordinata nel maggio 2018 a condizione che l’azienda avesse fornito dati supplementari derivanti dallo studio ARIEL4, in quanto l’entità dell'effetto di Rubraca® nell’indicazione di trattamento di terza linea erano ancora limitati.

Lo studio di fase 3 ARIEL4 ha confrontato Rubraca® con la chemioterapia in pazienti con cancro epiteliale di alto grado dell’ovaio, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, recidivato e con mutazione del gene BRCA. Dallo studio è emerso che l'outcome primario di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) era a favore di Rubraca, con una mediana di 7,4 mesi, rispetto ai 5,7 mesi per il gruppo trattato con chemioterapia. Tuttavia, la sopravvivenza globale (overall survival, OS) con Rubraca (19,4 mesi) era inferiore rispetto a quella osservata con la chemioterapia (25,4 mesi). Sulla base di tale effetto negativo in termini di sopravvivenza globale recentemente emerso, il CHMP di EMA ha concluso che il rapporto beneficio/rischio di rucaparib non può più essere considerato favorevole nell'indicazione per il trattamento di terza linea.


Pertanto, sebbene Rubraca continua a essere autorizzato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, in risposta (completa o parziale) dopo chemioterapia a base di platino, non potrà essere più utilizzato come trattamento di terza linea.
Secondo quanto riportato nella NII, i trattamenti già in corso in questo setting dovranno essere riconsiderati e le pazienti dovranno essere adeguatamente informate circa le recenti raccomandazioni alla luce degli ultimi dati emersi.

Referenze

1. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/NII_Rubraca_IT_08-08-22.pdf

Comunicato EMA: Imvanex, vaccino antivaiolo, autorizzato anche per la prevenzione del vaiolo delle scimmie in Unione Europea.

Nell’ambito della riunione tenutasi a luglio 2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha raccomandato di estendere l’utilizzo del vaccino antivaiolo Imvanex anche per l’immunizzazione degli adulti contro il vaiolo delle scimmie [1].

Il vaiolo delle scimmie (in inglese Monkeypox) è una malattia rara, caratterizzata da un periodo di incubazione che va da 5 giorni a 3 settimane. Tale malattia è causata da un virus (monkeypox virus) appartenente agli Orthopoxviridae, la stessa famiglia di cui fanno parte altri virus capaci di infettare sia uomo che animali, quali il virus del vaiolo (Variola), il virus del vaiolo bovino (Cowpox virus) e il virus vaccinico (Vaccinia virus). Il vaiolo delle scimmie provoca sintomi simili a quelli del vaiolo, quali febbre, mal di testa, dolori muscolari, mal di gola, linfoadenopatia e lesioni cutanee. L'eruzione cutanea si sviluppa comunemente da uno a tre giorni dopo l'inizio della febbre, ed interessa dapprima il viso per diffondendosi poi ad altre parti del corpo, inclusi mani e piedi. Generalmente la malattia si risolve spontaneamente in 2-4 settimane senza richiedere terapie specifiche, sebbene possono essere somministrati antivirali, se necessario. Attualmente, l’unico trattamento antivirale contro il vaiolo delle scimmie autorizzato nell'Unione Europea (UE) è il Tecovirimat, indicato inoltre anche per il trattamento del vaiolo e il vaiolo bovino. Il vaiolo delle scimmie, anche se in genere è meno pericoloso del vaiolo, può causare malattia anche grave con complicanze quali polmonite, encefalite e infezioni agli occhi, soprattutto in quelle categorie più fragili, quali persone immunodepresse, bambini e donne in gravidanza. Viene trasmesso all’uomo da animali selvatici infetti, come roditori e primati, ma può anche essere trasmesso da uomo a uomo attraverso rapporti sessuali e contatto diretto con le lesioni di persone infette [2].

Dall'inizio di maggio 2022 al 28 luglio sono stati segnalati in tutto il mondo 21.067 casi di vaiolo delle scimmie [3]. In Italia risultano registrati 426 casi, di cui 14 casi nella regione Campania. Il primo caso di positività al virus in Campania è stato accertato dall’ospedale Cotugno di Napoli, risale a metà giugno e fa riferimento ad un uomo di 40 anni rientrato dall’Africa che lavora nella base NATO di Gricignano di Aversa.

In virtù dell’alto numero di casi di infezione, il 23 luglio 2022 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization, WHO) ha ufficializzato la classificazione di Monkeypox come una emergenza sanitaria di rilevanza internazionale che costituisce un rischio per la salute pubblica [4].

Dal 2013 il vaccino Imvanex è autorizzato nell'Unione Europea (UE) per la prevenzione del vaiolo negli adulti. Contiene una forma modificata del virus “Vaccinia Ankara”, strettamente correlato al virus del vaiolo, ma non in grado di replicarsi nelle cellule umane. Una volta somministrato, il vaccino simula il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica (immunità umorale e cellulare) simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze. In questo modo, si sviluppa la memoria immunologica, ossia la capacità del sistema immunitario di riconoscere il virus, qualora ne entri in contatto, ed essere pronto a combatterlo [5].

Per far fronte all’emergenza sanitaria che stiamo vivendo, il CHMP di EMA ha espresso parere positivo in merito all’estensione dell’indicazione terapeutica del vaccino antivaiolo Imvanex per la prevenzione negli adulti del vaiolo delle scimmie. Tale decisione fa leva sulla netta somiglianza tra i due virus e sui dati provenienti da diversi studi in vivo relativi a primati non umani vaccinati con Imvanex, che hanno mostrato l’efficacia di protezione del vaccino contro il virus del vaiolo delle scimmie. Tuttavia, per confermare l'efficacia del vaccino Imvanex contro la malattia negli esseri umani, l’Agenzia ha richiesto i risultati di studi post-marketing. Per questa ragione, Bavarian Nordic, azienda titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, condurrà uno studio osservazionale di Imvanex nel corso dell'epidemia di vaiolo delle scimmie nell’UE. Il profilo di sicurezza del vaccino risulta favorevole e gli effetti indesiderati sono di entità lieve o moderata. Pertanto, il CHMP ha concluso che i benefici del vaccino sono superiori ai rischi. Pertanto, dal 22 luglio 2022 nell'UE Imvanex è stato autorizzato per la profilassi degli adulti contro il virus del vaiolo delle scimmie e del virus vaccinico, che provoca sintomi simili a quelli del vaiolo ma di più lieve entità. [6].

BIBLIOGRAFIA

$11.      Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 18-21 July 2022 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-18-21-july-2022

$12.      Guarner J, del Rio C, Malani PN. Monkeypox in 2022—What Clinicians Need to Know. JAMA. 2022;328(2):139–140. doi:10.1001/jama.2022.10802

$13.      Edouard Mathieu, Saloni Dattani, Hannah Ritchie, Fiona Spooner and Max Roser (2022) - "Monkeypox". Published online at OurWorldInData.org. Retrieved from: 'https://ourworldindata.org/monkeypox'

$14.      WHO Director-General declares the ongoing monkeypox outbreak a Public Health Emergency of International Concern - Disponibile al link: https://www.who.int/europe/news/item/23-07-2022-who-director-general-declares-the-ongoing-monkeypox-outbreak-a-public-health-event-of-international-concern

$15.      Riassunto delle caratteristiche del prodotto – Disponibile al link https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imvanex-epar-product-information_it.pdf

$16.      EMA recommends approval of Imvanex for the prevention of monkeypox disease – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-approval-imvanex-prevention-monkeypox-disease

Medicinali contenenti nomegestrolo o clormadinone: il PRAC raccomanda nuove misure per minimizzare il rischio di meningioma

Il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza dell'EMA (PRAC) ha raccomandato nuove misure per minimizzare il rischio di meningioma con medicinali contenenti nomegestrolo acetato (NOMAC) o clormadinone acetato (CMA), utilizzati per il trattamento di disturbi ginecologici e mestruali, per la contraccezione ormonale o come terapia ormonale sostitutiva. La procedura di revisione di tali medicinali rispetto al rischio di meningioma è stata condotta dal PRAC su richiesta della Francia, ai sensi dell’articolo 31 della Direttiva 2001/83/EC [1]. Durante la procedura di referral è stata effettuata una revisione dei dati disponibili, provenienti dall’esperienza post-marketing e da due studi epidemiologici recenti, i quali mostrano che il rischio di meningioma aumenta con l’aumentare della dose e con la durata del trattamento.

Il meningioma è un tumore delle membrane che coprono il cervello e il midollo spinale. Solitamente è benigno, tuttavia, per la sua delicata localizzazione, potrebbe causare, anche se raramente, gravi problemi.

Il PRAC, pertanto, ha raccomandato che i medicinali contenenti CMA o NOMAC ad alte dosi (CMA: 5 - 10 mg; NOMAC: 3.75 - 5 mg) devono essere usati, in assenza di alternative terapeutiche, alla più bassa dose efficace e per la più breve durata possibile. Inoltre, tali farmaci, sia a bassi che ad alti dosaggi, non devono essere utilizzati in pazienti con storia di meningioma. Il PRAC, inoltre, ha raccomandato che i pazienti in trattamento con medicinali contenenti CMA o NOMAC devono essere monitorati per i sintomi del meningioma, che possono includere cambiamenti nella vista, perdita dell'udito o ronzio nelle orecchie, perdita dell'olfatto, mal di testa, perdita di memoria, convulsioni e debolezza delle braccia o delle gambe. In caso di diagnosi di meningioma, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Le informazioni del prodotto dei medicinali ad alti dosaggi saranno aggiornate per includere il meningioma come effetto indesiderato raro.

I medicinali contenenti NOMAC o CMA sono disponibili da soli o in combinazione con estrogeni per trattare disturbi ginecologici e mestruali, sanguinamento uterino, endometriosi, tensione mammaria, come terapia ormonale sostitutiva o come contraccettivo. I medicinali, disponibili in compresse da assumere per via orale, sono commercializzati con diversi nomi commerciali tra cui: Belara, Lutenyl, Luteran, Naemis, Zoely e diversi medicinali generici. Ad eccezione di Zoely (nomegestrolo acetato/estradiolo), che è autorizzato con procedura centralizzata, tutti gli altri medicinali coinvolti in questa procedura sono stati autorizzati con procedura nazionale. Avvertenze sul rischio di meningioma sono già incluse nelle informazioni del prodotto per alcuni di essi, sebbene il testo potrebbe differire tra i diversi Stati Membri dell’UE. Le raccomandazioni del PRAC porteranno ad un allineamento delle informazioni del prodotto per questi medicinali nell’UE.

Le raccomandazioni del PRAC saranno inviate al Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP), responsabile per le questioni riguardanti i medicinali per uso umano, che adotterà l’opinione dell’Agenzia. Il passaggio finale della procedura di revisione è l’adozione di una decisione legalmente vincolante da parte della Commissione Europea, applicabile in tutti gli Stati Membri dell’UE.

Referenze

$11.      https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1621464/2022.07.08_com-EMA_nomegestrolo-clormadinone_IT.pdf

Nota Informativa Importante AIFA su MITOMICINA MEDAC

In data 22 Luglio 2022, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha emesso una Nota Informativa Importante (NII) circa la necessità di utilizzare filtri antiparticolato durante la somministrazione endovenosa di Mitomicina Medac® 10mg (AIC n. 044530044) [1].

La mitomicina è un farmaco antibiotico con effetto antineoplastico che viene utilizzato come trattamento palliativo di diversi tipi di tumori. Tale farmaco appartiene alla classe degli agenti alchilanti, sostanze capaci di legare il DNA (in misura minore anche RNA) e di inibirne la sintesi. Essa è in grado di esplicare maggiormente la sua attività durante la fase G tardiva e la fase S del ciclo cellulare. Ad elevate concentrazioni, la mitomicina può essere particolarmente utile anche contro virus, batteri e spirocheti data la sua capacità di inibire l’RNA e di conseguenza la sintesi proteica. Il suo impiego come antibiotico resta però limitato a causa della sua tossicità [2].     
Circa il meccanismo d’azione, la mitomicina, presente inizialmente in forma inattiva, viene convertita rapidamente nella sua forma attiva di agente alchilante trifunzionale a pH fisiologico, grazie alla presenza di NADPH a livello sierico o ubiquitariamente a livello intracellulare, ad eccezione delle cellule cerebrali. Per quanto concerne il profilo farmacocinetico, la mitomicina ha una emivita breve (circa 40 – 50 minuti) e viene metabolizzata ed eliminata principalmente per via epatica mentre l’escrezione renale assume un ruolo marginale.

Mitomicina medac® può essere somministrato sia per via endovenosa per il trattamento di carcinoma colorettale, gastrico, mammario, esofageo, della testa e del collo, cervicale e pancreatico in stadio avanzato, oltre che per il carcinoma bronchiale non a piccole cellule, oppure per via endovescicale per la prevenzione di recidive di carcinoma della vescica.

Gli studi condotti su modelli animali hanno fornito dati preclinici circa la tossicità del farmaco a livello dei tessuti proliferanti come midollo osseo e dell’apparato gastrointestinale, oltre che indurre l’inibizione della spermatogenesi [3].

Recentemente, studi di stabilità hanno evidenziato risultati fuori specifica per le particelle visibili contenute nei lotti D210131C e D210131BC di Mitomicina medac®. Se non opportunamente filtrate, le particelle in soluzione per i due lotti di riferimento, potrebbero aumentare il rischio di eventi tromboembolici a livello delle arterie capillari.

Pertanto, è emersa la necessità di utilizzare un filtro antiparticolato (dimensione dei pori di 5 µm) nella sola somministrazione endovenosa per i due lotti succitati. Inoltre, sebbene siano già state messe in atto misure correttive e non risultano criticità per quanto riguarda i nuovi lotti in distribuzione, l’uso del filtro antiparticolato è consigliato in via precauzionale per tutti i lotti in distribuzione, in attesa di risultati finali.

E’ opportuno precisare che il processo di filtrazione della soluzione, mediante filtro antiparticolato, non riduce né la quantità di mitomicina presente né l’efficacia della soluzione filtrata. Ad oggi, dai dati disponibili, non si rende necessario l’utilizzo di filtri antiparticolato circa la somministrazione endovescicale.

L’azienda Medac GmbH, titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, garantisce la distribuzione e la fornitura delle specialità medicinali a base di mitomicina [1].

Bibliografia

$11.      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nota informativa importante su MITOMICINA. Disponibile al link: Nota Informativa Importante su MITOMICINA MEDAC (aifa.gov.it)

$12.      Sinawe H, Casadesus D. Mitomycin. [Updated 2021 Jul 29]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562249/

$13.      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP): Mitomicina medac. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001233_044530_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

NUOVO SEGNALE DI SICUREZZA: il PRAC avvia la revisione sul rischio di disturbi del neurosviluppo con topiramato

In data 8 luglio 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA) ha avviato una revisione del topiramato per valutare nuovi dati su un potenziale rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini che sono stati esposti al medicinale durante la gravidanza [1].

Il topiramato è indicato per il trattamento dell'epilessia, in monoterapia o in combinazione con altri medicinali, nonchè per la profilassi degli attacchi di emicrania, quando le alternative terapeutiche non risultano efficaci. L’esatto meccanismo d’azione con cui il topiramato esercita i suoi effetti è sconosciuto. Le attività del farmaco dimostrate in specifici studi elettrofisiologici, che contribuiscono al profilo anticonvulsivante e di prevenzione dell’emicrania, consistono nel blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, nel potenziamento dell'azione inibitoria dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e nell’inibizione dell'anidrasi carbonica, anche se blanda [2].

La sicurezza del topiramato, così come l’efficacia, è stata provata in diversi studi preclinici e clinici. È già noto, infatti, che l'uso del topiramato da parte delle donne in gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite. Per questo motivo, si consiglia alle donne con epilessia di evitare una gravidanza durante il trattamento con topiramato e di consultare il proprio medico nel caso in cui desiderino rimanere incinta. Inoltre, l’uso del topiramato come prevenzione dell’emicrania è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano un controllo delle nascite altamente efficace [1,2].

Uno studio pubblicato recentemente sulla rivista medica JAMA neurology ha mostrato che i potenziali impatti sullo sviluppo neurologico associati al farmaco antiepilettico topiramato, se prescritto durante la gravidanza, possono essere più significativi di quanto si pensasse in precedenza. In particolare, lo studio indaga il rischio di disturbo dello spettro autistico (ASD) e di disabilità intellettiva (ID) associati a diversi farmaci antiepilettici, tra cui il topiramato. I dati derivano da un registro di pazienti nei paesi scandinavi e comprende più di 24.000 bambini esposti in utero ad almeno un farmaco antiepilettico, inclusi 471 che sono stati esposti al topiramato. Dei bambini di madri con epilessia che non erano stati esposti a farmaci per l'epilessia durante la gravidanza, è stato riscontrato che l’ASD si presentava nell'1,5% dei bambini nati, mentre l’ID si presentavano nello 0,8% dei bambini nati. Per i bambini che sono stati esposti al topiramato in monoterapia durante la gravidanza, l'ASD si è presentato nel 4,3% dei casi, mentre l'ID si è presentato nel 3,1% dei casi. I risultati dello studio suggeriscono, dunque, un possibile aumento da 2 a 4 volte del rischio disturbi dello sviluppo neurologico infantile con l'esposizione al topiramato durante la gravidanza [3].

Alla luce dell'importanza di queste nuove informazioni, il PRAC ha deciso che è necessaria un'ulteriore valutazione di questi potenziali rischi al fine di determinare la migliore procedura di regolamentazione. I dati dello studio vengono valutati come un "segnale di sicurezza", ovvero informazioni su eventi avversi nuovi o noti che potrebbero essere potenzialmente associati a un medicinale e che richiedono ulteriori indagini [1].

Bibliografia e Sitografia

$11.      EMA –Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 4-7 July 2022 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-4-7-july-2022

$12.      AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Topamax (topiramato) – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001445_032023_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$13.      Bjørk M, Zoega H, Leinonen MK, et al. Association of Prenatal Exposure to Antiseizure Medication With Risk of Autism and Intellectual Disability. JAMA Neurol. 2022;79(7):672–681.

   

  

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