Digital therapeutics e inibitori orali del peptide correlato al gene della calcitonina: nuove speranze per il trattamento dell’emicrania.

Nel Global Burden of Disease Study 2016 l’emicrania è stata classificata come la seconda patologia invalidante più comune al mondo nei soggetti di età inferiore ai 50 anni, con una prevalenza da due a tre volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini (1). In accordo all’International Classification of Headache Disorders, l’emicrania è definita come una patologia neurologica che può manifestarsi sia in forma acuta, ricorrente o episodica, che in forma cronica. I dati emersi in occasione del XIII European Headache Federation Congress descrivono una patologia che colpisce oltre 1 miliardo di persone al mondo, 136 milioni in Europa, accompagnata da sintomi invalidanti e costi sociali ed economici enormi: almeno 18,5 miliardi di euro secondo alcune stime, 27 secondo altre più recenti, tra costi diretti e indiretti. Un recente studio epidemiologico effettuato su una popolazione emicranica in Italia ha mostrato i limiti terapeutici e diagnostici legati alla scarsa considerazione per questa patologia. I medici italiani di medicina generale, conclude l’articolo, dovrebbero diagnosticare l’emicrania con maggior completezza e una definizione più accurata di emicrania li aiuterebbe a orientare il paziente verso strategie di terapia e di prevenzione più efficaci (2).

Per decenni i triptani sono stati i farmaci più ampiamente prescritti per il trattamento acuto dell’emicrania, in quanto agiscono come agonisti selettivi dei recettori serotoninergici di tipo 1 con una particolare affinità per i sottotipi 5-HT₁B (che, a livello centrale, sono presenti in particolar modo nelle arterie cerebrali) e per i sottotipi 5-HT₁D e 5-HT₁F neuronali (localizzati soprattutto nel sistema trigemino-vascolare). Nonostante l’indubbia efficacia, molti pazienti non possono usarli a causa di controindicazioni cardiovascolari, come confermato da numerosi studi che sottolineano che circa un terzo delle persone con emicrania non risponde alla terapia con triptani (3).

L’insoddisfazione dei pazienti con emicrania spiega la tendenza degli stessi a orientarsi verso l’auto-prescrizione, dunque al consumo di farmaci da banco, con le ovvie e spesso gravi conseguenze. Un recente studio mostra come spesso l’automedicazione del soggetto emicranico sia associata a un incremento della gravità dei sintomi, dell’intensità del dolore e alla manifestazione di allodinia cutanea (quest’ultima solo negli uomini) (4).

Una nuova opzione non farmacologica approvata da FDA è un neurostimolatore commercializzato da Theranica come Nerivio Migra. Indossato come una fascia da braccio con una batteria ricaricabile, il dispositivo trasmette deboli impulsi elettrici sulla cute in grado di generare una risposta ad uno stimolo condizionante (Conditioned Pain Modulation, CPM) e può essere comandato (accensione/spegnimento) secondo necessità tramite un’app per smartphone. L’autorizzazione della FDA si basa sui risultati di uno studio multicentrico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui 252 pazienti di 12 cliniche hanno utilizzato il dispositivo per curare i loro attacchi di emicrania. I risultati dello studio dimostrano un elevato rapporto di efficacia per attacchi singoli e multipli, sia a due che a 48 ore dopo il trattamento (5).

Un’altra prospettiva terapeutica promettente è rappresentata dagli inibitori orali del peptide correlato al gene della calcitonina orale (CGRP). In particolare, un recente studio pubblicato sul The New England Journal of Medicine, ha mostrato una significativa riduzione del dolore e di altri sintomi dell’emicrania nei pazienti che assumevano 50 milligrammi di Ubrogepant, approvato dalla FDA il 23 dicembre 2019 (6).

Bibliografia

1. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med 2017; 5: 691–706. 
2. Marconi E, Pecchioli S, Nica M, Colombo D, Mazzoleni F, De Cesaris F, Geppetti P, Cricelli C, Lapi F. Epidemiology and determinants of chronic migraine: A real-world cohort study, with nested case-control analysis, in primary care in Italy. Cephalalgia. 2019 Nov 19:333102419889351. doi: 10.1177/0333102419889351. 
3. Lipton RB, Reed ML, Kurth T, Fanning KM, Buse DC. Framingham-Based Cardiovascular Risk Estimates Among People With Episodic Migraine in the US Population: Results from the American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) Study. Headache. 2017 Nov; 57(10): 1507-1521. doi: 10.1111/head.13179. Epub 2017 Oct 9. 
4. Schwedt TJ, Alam A, Reed ML, Fanning KM, Munjal S, Buse DC, Dodick DW, Lipton RB. Factors associated with acute medication overuse in people with migraine: results from the 2017 migraine in America symptoms and treatment (MAST) study. J Headache Pain. 2018 May 24; 19(1):38. doi: 10.1186/s10194-018-0865-z. PubMed PMID: 29797100. 
5. Yarnitsky D, Dodick DW, Grosberg BM, Burstein R, Ironi A, Harris D, Lin T, Silberstein SD. Remote Electrical Neuromodulation (REN) Relieves Acute Migraine: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Headache. 2019 Sep; 59(8): 1240-1252. doi: 10.1111/head.13551.
6. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-adults-migraine.

FDA approva Lymparza® (olaparib) per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazioni di uno dei due geni BRCA.

In data 30/12/2019, la FDA ha approvato Lymparza^® (olaparib) per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazioni di uno dei due geni BRCA.

Il cancro del pancreas resta uno dei più letali: solo 7 pazienti su 100 sopravvive a cinque anni dalla diagnosi. In Italia, nel 2017, sono stati circa 13.500 nuovi casi, circa il 4% di tutti i nuovi tumori. Nelle donne oltre i 75 anni il carcinoma pancreatico è compreso tra i cinque tumori più frequenti (5% dei casi). La malattia è generalmente più diffusa nella popolazione anziana di età compresa tra i 60 e gli 80 anni. Si tratta di una delle neoplasie a prognosi più severa.

Olaparib è un farmaco antineoplastico indicato in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, di carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo, BRCA-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), che rispondono (completamente o parzialmente) alla chemioterapia a base di platino. I pazienti con una o entrambe le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 costituiscono il 5-6% del totale di coloro che sono colpiti da tumore del pancreas. Nello studio POLO questa stima è stata del 7,5% (154 su 3315) (1).

Olaparib è un potente inibitore dell’enzima umano poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) e ha dimostrato di inibire la crescita di linee cellulari tumorali selezionate in vitro e la crescita tumorale in vivo, quando è stato impiegato in monoterapia o in associazione con regimi chemioterapici noti.

L’approvazione fa seguito ai risultati dello studio POLO, un trial di fase III pubblicato sul New England Journal of Medicine e presentato all'American Society of Clinical Oncology Annual Meeting del 2019 (1).I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione: olaparib ha quasi raddoppiato il tempo di sopravvivenza senza progressione di malattia dei pazienti con tumore pancreatico metastatico gBRCAm, fino a una mediana di 7,4 mesi contro i 3,8 mesi del placebo, con una riduzione del 47% del rischio di decesso o di progressione della malattia.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado riportati nel gruppo “olaparib” sono stati affaticamento/astenia (60% vs 35% nel gruppo placebo), nausea (45% vs 23%), dolore addominale (29% vs 25%), diarrea (29% vs 15%) e anemia (27% vs 17%). Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 40% vs 23% dei pazienti. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 35% vs 5% e alla riduzione della dose nel 16% vs 3%. Non sono stati osservati casi di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta in entrambi i gruppi.

Saranno necessari ulteriori studi osservazionali al fine di approfondire meglio le conoscenze sul profilo rischio/beneficio di olaparib nella reale pratica clinica.

Bibliografia

1. Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E,et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327.

FDA approva fam-trastuzumab deruxtecan-nxki per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico, già sottoposte a due o più terapie anti-HER2 per la malattia metastatica

In data 23/12/2019, la FDA ha approvato fam-trastuzumab deruxtecan-nxki - già noto come DS-8201, un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) anti-HER2, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico, già sottoposte a due o più terapie anti-HER2 per la malattia metastatica.

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki è un anticorpo diretto contro il recettore HER2 e un inibitore coniugato della topoisomerasi che agisce sui cambiamenti del HER2 che determinano la crescita tumorale, la divisione cellulare e la diffusione del cancro [1].

Il farmaco, sviluppato da Daiichi Sankyo e AstraZeneca sarò messo in commercio con il nome Enhertu.

L’approvazione di fam-trastuzumab deruxtecan-nxki fa seguito ai risultati (tasso di risposta del tumore e durata della risposta) dello studio clinico di fase 2 DESTINY-Breast01. Lo studio, che ha incluso 184 pazienti di sesso femminile, ha valutato fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (5,4 mg/kg) in monoterapia nel carcinoma mammario HER2 positivo. Le pazienti arruolate nello studio hanno ricevuto in media 5 precedenti regimi in ambito locale avanzato/metastatico. Tutti i pazienti hanno ricevuto in precedenza trastuzumab, ado-trastuzumab emtansine e il 66% era stato trattato precedente con pertuzumab [2].

Secondo i risultati, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ha dimostrato un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 60,3% (n = 111; IC al 95%: 52,9-67,4), incluso un tasso di risposta completa del 4,3% e parziale del 56%. Lo studio ha anche mostrato una durata media della risposta di 11,4 mesi (IC 95%: 13,8-16,9), ma dati più recenti, riportati al Simposio sul Breast Cancer di San Antonio, hanno evidenziato una sopravvivenza libera da progressione della malattia di 16,4 mesi (IC al 95%: 12,7-non stimabile), sulla base di un follow-up di 11,1 mesi (in media).

Per quanto riguarda la sicurezza, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki è stato approvato con un avvertimento sul potenziale rischio di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite e tossicità embrio-fetale. La sicurezza è stata valutata mediante un’analisi combinata su 234 pazienti affette da carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico, a cui è stata somministrata almeno una dose di ENHERTU (5,4 mg/kg) nel trial DESTINY-Breast01. La malattia polmonare interstiziale si è presentata nel 9% delle pazienti. Esiti fatali causati da ILD e/o polmonite si sono verificati in 6 pazienti (2,6%), con due decessi già riportati nel trial di fase I e quattro nello studio DESTINY-Breast01. Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥20%) sono state nausea, spossatezza, vomito, alopecia, costipazione, inappetenza, anemia, neutropenia, diarrea, leucopenia, tosse e trombocitopenia.

Come sottolineato da Shanu Modi, - oncologo senologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center - trastuzumab deruxtecan ha il potenziale per diventare un nuovo standard di cura per tutte le pazienti in cui si verifica la progressione di malattia nonostante almeno due terapie anti-HER2 somministrate per la malattia metastatica e per le quali vi sono limitate opzioni terapeutiche.

Saranno necessari ulteriori studi osservazionali al fine di approfondire meglio le conpscenze sul profilo rischio/beneficio di trastuzumab deruxtecan nella reale pratica clinica.

Bibliografia

1. FDA approves new treatment option for patients with HER2-positive breast cancer who have progressed on available therapies [news release]. FDA’s website. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-tre.... Accessed December 23, 2019.
2. Enhertu Approved in the US for HER2 Positive Unresectable or Metastatic Breast Cancer Following Two or More Prior Anti-HER2-Based Regimens [news release]. Daiichi Sankyo’s website.

Statine: rischio di comparsa di diabete e di infezioni cutanee

Le statine, comunemente assunte per ridurre i livelli di colesterolo, potrebbe aumentare il rischio di infezioni cutanee e dei tessuti molli (skin and soft tissue infections, SSTI).

È noto che le statine aumentano il rischio di diabete e che il diabete è un fattore di rischio di infezioni da stafilococco della cute e dei tessuti molli, ma un recente studio pubblicato nel numero di novembre del British Journal of Clinical Pharmacology[1] suggerisce che l’effetto delle statine sullo sviluppo di infezioni può essere anche indipendente dal diabete.

Humphrey H.T. Ko, della School of Pharmacy and Biomedical Sciences presso la Curtin University di Perth, Australia, e collaboratori hanno condotto una sequence symmetry analysis sulle richieste di prescrizione ottenute dall’Australian Department of Veterans’ Affairs dal 2001 al 2011 dei farmaci antidiabetici, antibiotici antistafilococcici e statine per valutare l’eventuale correlazione tra 1) statine e SSTI, 2) statine e diabete e 3) diabete e SSTI. L’uso di statine è risultato associato ad un aumento del rischio di diabete, ma anche ad un aumento del 40% circa del rischio di sviluppare infezioni da stafilococco, e tale rischio era simile nei pazienti con o senza diabete, soprattutto per atorvastatina e simvastatina. In particolare, il rischio è maggiore nei tre mesi successivi all’inizio del trattamento e diminuisce con il tempo, ma resta significativo ad un anno.

In conclusione, lo studio evidenzia un’associazione tra uso di statine e insorgenza di SSTI sia direttamente che indirettamente correlata al diabete e suggerisce ai clinici, consapevoli del rischio, di monitorare, quando appropriato, i livelli ematici di glucosio in pazienti utilizzatori di statine. Tuttavia, i pazienti che assumono statine dovrebbero continuare il loro trattamento come prescritto e discutere di eventuali problemi con i loro medici, perché i benefici delle statine superano ampiamente il rischio di diabete e/o infezioni della pelle.

Bibliografia

1. Ko HHT, Lareu RR, Dix BR, Hughes JD, Parsons RW. A sequence symmetry analysis of the interrelationships between statins, diabetes and skin infections. Br J Clin Pharmacol. 2019 Nov;85(11):2559-2567. doi: 10.1111/bcp.14077.