NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE su Picato®: sospensione, a scopo cautelativo, dell’AIC a causa del rischio di tumori cutanei maligni

In data 27 gennaio 2020, l’azienda titolare di AIC, LEO Pharma, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha comunicato la sospensione, a scopo precauzionale, del farmaco Picato^® (ingenolo mebutato), indicato per il trattamento cutaneo della cheratosi attinica, non ipercheratosica e non ipertrofica, nei pazienti adulti. Il medicinale è disponibile in formulazione gel ai dosaggi di 150 microgrammi/grammo per uso su viso e cuoio capelluto e di 500 microgrammi/grammo per applicazione su tronco ed estremità.

Con Determinazione aDV-1/2020-4368 del 23 Gennaio 2020 è vietata la vendita del medicinale Picato in tutte le confezioni autorizzate, in attesa delle conclusioni della revisione in corso da parte del Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza dell’EMA (PRAC) dei dati disponibili sulla sicurezza del medicinale provenienti da diversi studi sul rischio di tumori cutanei maligni, nell’area di pelle trattata, in pazienti che hanno utilizzato igenolo mebutato o un estere correlato, come di seguito riportato.

Dal confronto tra ingenolo mebutato e imiquimod (altro farmaco indicato per la cheratosi attinica), in uno studio triennale su 484 pazienti, è emersa una maggiore incidenza di tumori cutanei con ingenolo mebutato rispetto al comparator (3,3% vs. 0,4%, rispettivamente).

Similmente, in uno studio controllato di 8 settimane condotto su 1.262 pazienti è stata osservata un’incidenza di tumori benigni più alta nel gruppo trattato con ingenol mebutato rispetto al gruppo di confronto che aveva ricevuto il solo veicolo, privo di principio attivo (1% vs. 0,1%, rispettivamente).

Inoltre, sono oggetto di valutazione del PRAC anche i risultati di quattro studi clinici condotti su ingenolo disoxato, un estere correlato a Picato, che hanno coinvolto 1.234 pazienti e mostrato una maggiore incidenza di tumori della pelle, tra cui carcinoma basocellulare, malattia di Bowen e carcinoma a cellule squamose, nel gruppo trattato rispetto al gruppo di controllo trattato solo con veicolo (7,7% vs. 2,9%, rispettivamente).

A questi risultati si aggiungono i dati provenienti dal sistema di segnalazione spontanea post-marketing, che hanno evidenziato un diverso tempo di insorgenza del tumore, da alcune settimane ad alcuni mesi.

In attesa delle conclusioni del PRAC, gli operatori sanitari non devono più prescrivere Picato, ma considerare opzioni di trattamento alternative; inoltre, devono indicare ai pazienti di non utilizzarlo più e di essere molto attenti ad individuare qualsiasi lesione cutanea che possa presentarsi e, in tal caso, chiedere prontamente il parere di un medico.

Tenuto conto della crescente preoccupazione di un possibile associazione tra l’uso di Picato^® e lo sviluppo di cancro della pelle, l’EMA ha pertanto raccomandato, a titolo precauzionale, di sospendere l’Autorizzazione all'Immissione in Commercio del medicinale in tutti gli stati membri dell’UE. Una volta conclusa la revisione del PRAC, verrà fornita da EMA una guida aggiornata per i pazienti e per gli operatori sanitari.

Bibliografia

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1097058/2020.01.27_NII_Picato_DHCP_IT.pdf/21c0b717-ded6-68e9-d4c0-e1b8a26c9f07

COMUNICATO EMA: il PRAC conferma il limite di quattro settimane per l’uso di creme ad alto dosaggio di estradiolo

In data 17 gennaio 2020, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha comunicato sul proprio portale web che è stata confermata la raccomandazione sul limite di quattro settimane per l’uso di creme ad alto dosaggio di estradiolo, ovvero 100 microgrammi di estradiolo per grammo (0,01%) [1]. Tale avvertenza sarà inserita sia nel confezionamento esterno che interno del medicinale e il contenuto del tubetto di crema sarà limitato a 25 grammi, per prevenirne un uso prolungato rispetto a quello raccomandato. Le creme ad alto dosaggio di estradiolo sono state autorizzate nell’Unione Europea da diversi anni per trattare i sintomi di atrofia vaginale nelle donne in post-menopausa dovuti alla carenza dell’ormone estrogeno.

Nel 2014, in seguito ad una revisione da parte del CHMP dell’Agenzia sul rischio di assorbimento sistemico con creme ad alto dosaggio di estradiolo, erano già state raccomandate alcune misure per minimizzare tale rischio, incluso il limite di utilizzo per un massimo di 4 settimane [2]. Tuttavia nel marzo 2019, la Corte di Giustizia Europea ha annullato le conclusioni della revisione per motivi procedurali e, quindi, parzialmente le misure adottate di minimizzazione del rischio. Ma, a seguito di un riesame del profilo rischio-beneficio richiesto da uno delle aziende titolari dell’immissione in commercio di tali creme, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza dell’EMA (PRAC) ha confermato con l’attuale revisione le precedenti raccomandazioni.

I dati revisionati dal PRAC sulla sicurezza e sull’efficacia delle creme contenenti un alto dosaggio di estradiolo mostrano che, nelle donne in post menopausa che usano tali creme, i livelli di estradiolo nel sangue si sono rilevati più alti dei livelli normali per il periodo post-menopausa. Ciò potrebbe comportare la comparsa di eventi avversi sistemici gravi simili a quelli osservati con la terapia ormonale sostitutiva (TOS) sia orale che transdermica, quali tromboembolismo venoso (formazione di coaguli di sangue nelle vene), ictus, cancro dell’endometrio e cancro del seno.

Si informano, inoltre, i pazienti e gli operatori sanitari che creme ad alto dosaggio di estradiolo non devono essere prescritte in concomitanza di una TOS (per via orale o transdermica).

Bibliografia

1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/prac-confirms-four-week-limit-use-high-strength-estradiol-creams_en.pdf

2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/linoladiol-n-linoladiol-hn-article-31-referral-ema-recommendations-use-linoladiol-n-linoladiol-hn_it.pdf

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE su LEMTRADA (alemtuzumab): restrizione delle indicazioni terapeutiche, nuove controindicazioni e introduzione di nuove misure di minimizzazione del rischio

In data 23 gennaio 2020, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’azienda titolare dell’AIC, Sanofi, ha pubblicato una nota informativa importante sul farmaco Lemtrada^® (alemtuzumab) circa le nuove limitazioni di utilizzo, le nuove controindicazioni e l’adozione di nuove misure di minimizzazione del rischio a seguito di nuove problematiche di sicurezza emerse dalla revisione del rapporto beneficio-rischio del farmaco da parte del PRAC (Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza) conclusasi lo scorso novembre.

Come già pubblicato in data 29/11/2020, il PRAC ha evidenziato, dalla valutazione della sicurezza post-marketing del farmaco, che eventi avversi anche gravi e fatali, come ischemia miocardica, infarto miocardico, emorragia cerebrale, dissezione delle arterie cervico-cefaliche, emorragia alveolare polmonare e trombocitopenia, possono manifestarsi raramente ma in stretta associazione temporale con infusione di Lemtrada^®; è stato dimostrato, inoltre, un nesso causale tra la somministrazione di Lemtrada^® e l’insorgenza di epatite autoimmune, emofilia A e linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), quest’ultima ad esito anche fatale se non riconosciuta precocemente e trattata. È stata, infine, segnalata in pazienti in trattamento la riattivazione del virus Epstein-Barr (EBV), inclusi casi di epatite grave da EBV.

A conclusione della revisione sono state pubblicate le seguenti raccomandazioni.

LEMTRADA è indicato come singola terapia modificante la sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) altamente attiva per i seguenti gruppi di pazienti adulti:

• Pazienti con malattia altamente attiva nonostante un ciclo completo e adeguato di trattamento con almeno una terapia modificante la malattia (DMT); 
• Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente severa in rapida evoluzione, definita da 2 o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una RM precedente recente.

LEMTRADA è controindicato ulteriormente in pazienti con:

• infezione acuta grave fino a completa risoluzione; 
• ipertensione non controllata;
• anamnesi di dissezione arteriosa delle arterie cervico-cefaliche, di ictus, di angina pectoris o infarto miocardico; 
• coagulopatia nota, soggetti a terapia antipiastrinica o anticoagulante; 
• altre patologie autoimmuni concomitanti (oltre alla SM).

Infine, sono state introdotte nuove misure per identificare e gestire rapidamente eventuali rischi:

• il trattamento deve essere iniziato e supervisionato esclusivamente da un neurologo con esperienza di pazienti con sclerosi multipla e somministrato solo in ambiente ospedaliero con possibilità di accesso immediato a terapia intensiva, per gestire eventuali eventi avversi gravi come ischemia miocardica o infarto del miocardio, emorragia cerebrale o emorragia polmonare, che possono verificarsi durante o subito dopo infusione;
• i pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere invitati a contattare il proprio medico nel caso in cui qualsiasi segno o sintomo di reazioni gravi si dovesse manifestare poco dopo infusione;
• i pazienti devono essere informati sulla probabilità di comparsa di disturbi autoimmuni anche mesi o anni dopo l’inizio del trattamento e devono essere monitorati tramite esame clinico e test di laboratorio periodicamente per almeno 48 mesi dall’ultimo ciclo.

Le istruzioni specifiche per l’infusione saranno inserite nell’RCP [1].

Una volta emesse dal PRAC, tali raccomandazioni sono state adottate dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP). Il parere del CHMP è stato trasmesso lo scorso novembre alla Commissione Europea per l’emissione della decisione finale legalmente vincolante applicabile in tutti gli Stati membri dell’UE. Tale parere è stato applicato in questi giorni anche da AIFA con la suddetta NOTA INFORMATIVA.

Bibliografia

1. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/nota-informativa-importante-su-lemtrada-alemtuzuma-2

Il PRAC ha richiesto la variazione degli stampati per motivi di sicurezza per tutti i farmaci a base di eritromicina

In data 14 Gennaio 2020, è stato pubblicato sul portale dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) un comunicato circa la richiesta di variazione degli stampati dei medicinali contenenti eritromicina per motivi di sicurezza [1]. La richiesta fa seguito alla valutazione del Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee, PRAC del Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR) per l’antibiotico eritromicina. In particolare, le modifiche richieste dal PRAC sono descritte di seguito.

Rischio cardiovascolare

Sulla base delle evidenze sull’aumento del rischio a breve termine di eventi avversi cardiovascolari, si raccomanda gli operatori sanitari di valutare il profilo beneficio-rischio del trattamento con eritromicina sul singolo paziente, in particolare in quelli ad alto rischio cardiovascolare. Nello specifico, alla luce del rischio di prolungamento dell’intervallo QT, il PRAC ha richiesto di aggiornare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto riportando che l’antibiotico eritromicina non deve essere somministrato in pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o aritmia cardiaca ventricolare o con alterazioni elettrolitiche (ipomagnesiemia, ipokaliemia a causa del prolungamento del QT).

Stenosi pilorica infantile

Robuste evidenze confermano che l’esposizione ad eritromicina nei neonati è associata al rischio di stenosi ipertrofica del piloro infantile [2, 3]. I dati di tre meta-analisi suggeriscono un aumento di 2-3 volte del rischio di stenosi ipertrofica del piloro infantile nei neonati, in particolare durante i primi 14 giorni di vita.

Aumento del rischio di emorragia in seguito all’interazione farmacologica con Rivaroxaban

Il PRAC aveva già discusso il segnale di aumento del rischio di emorragia a seguito di un’interazione farmacologica tra rivaroxaban e macrolidi nel settembre 2017 e richiesto le modifiche sugli stampati dei medicinali a base di rivaroxaban. Come riportato in letteratura, infatti, rivaroxaban viene metabolizzato ed escreto attraverso meccanismi che coinvolgono il CYP3A4/3A5/2J2, P-gp e Bcrp (ABCG2) pertanto la co-somministrazione con altri farmaci metabolizzati dagli stessi enzimi portano ad una variazione del profilo farmacocinetico e farmacodinamico del rivaroxaban.

In uno studio crossover in aperto a due bracci, 16 soggetti con età media di 32 anni (range 20-44 anni) e peso corporeo medio di 79,3 (±11,2) Kg, sono stati randomizzati a ricevere per cinque giorni rivaroxaban (10 mg/die) da solo o eritromicina (500 mg) tre volte al giorno per 4 giorni e una singola dose giornaliera (500 mg) il giorno 5 insieme a rivaroxaban (10 mg). La co-somministrazione con eritromicina allo steady-state ha aumentato significativamente i parametri farmacocinetici di rivaroxaban. L’AUC e la Cmax medie erano entrambe significativamente aumentate (rispettivamente del 34% [IC 90%: 23%-46%] e 38% [IC 90%: 21%-48%]) rispetto a rivaroxaban da solo. La clearance (CL/F) del rivaroxaban si è ridotta significativamente del 25% (IC al 90%: -31% a -19%) in combinazione. Tuttavia, la clearance renale non è stata influenzata significativamente (aumento del 7%; IC al 90% −10%-27%) e la frazione di plasma libera da rivaroxaban ha mostrato un leggero aumento del 6% [4]. Pertanto il PRAC ha richiesto di aggiungere negli stampati di eritromicina anche rivaroxaban tra i medicinali in co-somministrazione da attenzionare in termini di aumento del rischio di sanguinamento.

In merito alle tempistiche, il parere del PRAC è stato trasmesso alle autorità nazionali competenti dei singoli Stati membri in data 03 gennaio 2020 e deve essere attuato da parte degli Stati membri entro il 27 febbraio 2020, ovvero entro tale datai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di farmaci a base di eritromicina devono presentare la variazione degli stampati.

Bibliografia

1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/erythromycin-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information-timetable/00001257/201903_it.pdf.

2. Murchison L, De Coppi P, Eaton S. Post-natal erythromycin exposure and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2016 Dec;32(12):1147-1152. Epub 2016 Sep 21.

3. Almaramhy HH, Al-Zalabani AH. The association of prenatal and postnatal macrolide exposure with subsequent development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Ital J Pediatr. 2019 Feb 4;45(1):20.

4. Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Sep;76(3):455-66.