NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE su tofacitinib e aumento del rischio di tromboembolismo venoso e di infezioni gravi e fatali

In data 11/02/2020, l’azienda titolare del medicinale Xeljanz^® (tofacitinib), Pfizer Europa, in accordo con EMA e AIFA, ha reso disponibili nuove e importanti informazioni di sicurezza sull’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e di infezioni gravi e fatali per il farmaco biologico tofacitinib [1]. In sintesi:

$1·         Nei pazienti che assumono tofacitinib è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente, compresi casi di embolia polmonare, alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda;

$1·         Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio;

$1·         L’uso di tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento in pazienti con colite ulcerosa che presentano fattori di rischio di TEV noti non è raccomandato, a meno che non esista un adeguato trattamento alternativo;

$1·         Per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, non deve essere superata la dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno.

$1·         Prima di iniziare la terapia con tofacitinib, è necessario informare i pazienti dei segni e dei sintomi di TEV e consigliare loro di consultare immediatamente un medico qualora manifestino questi sintomi durante la terapia.

$1·         I pazienti di età superiore ai 65 anni presentano un aumentato rischio di contrarre infezioni gravi e talvolta fatali. Pertanto, in questi pazienti tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un adeguato trattamento alternativo.

Tofacitinib è un immunosoppressore reversibile competitivo il quale si lega al sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) nella fessura catalitica del dominio delle JAK (Janus Chinasi), inibendone la fosforilazione e, di conseguenza, l’attivazione, prevenendo così l’attivazione delle STATs (signal transducer and activator of transcription) e quindi della trascrizione genica. Ciò comporta una diminuzione della produzione di citochine e modulazione della risposta immunitaria [2].

Tofacitinib è indicato nel trattamento dei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide da moderata a grave o artrite psoriasica attiva in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia, e dei pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a grave che hanno manifestato una risposta inadeguata o hanno perso la risposta o che sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico.

Tofacitinib ha mostrato un buon profilo di tollerabilità nei tre trial clinici controllati [3]. Eventi avversi più comuni riguardano le infezioni mentre quelli più gravi e meno comuni includono comparsa di cancro (melanoma e linfoma) e infezioni opportunistiche che possono portare ad ospedalizzazione e morte. Altri eventi avversi comuni sono aumento dei livelli di colesterolo (non associato a un aumento del rischio cardiovascolare), cefalea, aumento della creatinin fosfochinasi ematica, rinofaringite e rash cutaneo.

Tuttavia, nel mese di maggio 2019, a seguito delle analisi preliminari dei risultati dello studio A3921133, sono state introdotte e comunicate per iscritto agli operatori sanitari misure temporanee relative all’uso di tofacitinib in pazienti con fattori di rischio di tromboembolismo venoso (TEV). A3921133 è uno studio clinico in aperto in corso (n = 4362) per valutare la sicurezza cardiovascolare di tofacitinib 5 mg/2 die e tofacitinib 10 mg/2 die rispetto alla terapia con inibitori del TNF, in pazienti affetti da artrite reumatoide con almeno 50 anni di età e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Le analisi intermedie dello studio hanno evidenziato, rispetto agli inibitori del TNF, un aumento del rischio di embolia polmonare [Hazard Ratio (HR): 6,0 (1,7-20,3) per tofacitinib 10 mg e HR: 3,0 (0,8-11,1) per tofacitinib 5 mg], di Trombosi Venosa Profonda [HR: 2,1 (0,8-5,7) per tofacitinib 10 mg e HR: 1,7 (0,6-4,6) per tofacitinib 5 mg], di mortalità a 28 giorni [HR: 3,3 (1,5-6,9) per tofacitinib 10 mg e HR: 2,1 (1,0-4,7) per tofacitinib 5 mg] e di infezioni gravi. A seguito di questi risultati, il trattamento in studio con tofacitinib al dosaggio di 10 mg/2 die è stato interrotto e i pazienti sono stati trasferiti al trattamento con dosaggio di 5 mg/2 die [4].

A conclusione della procedura formale di revisione da parte del PRAC, le prime misure temporanee sono state sostituite con raccomandazioni aggiornate da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali ed ora l’azienda titolare Pfizer Europa informa che verranno aggiornate di conseguenza le informazioni sul prodotto Xeljanz e il materiale educazionale per i pazienti e gli operatori sanitari, ai quali si ricorda che il medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale.

Bibliografia

1. Agenzia Italiana del Farmaco (https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-xeljanz-tofacitini-2)

2. Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Mar-Apr;34(2):318-28. Epub 2016 Mar 10.

3. Sandborn WJ, Su C, Sands BE; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4; 376(18):1723-1736.

4. Wollenhaupt, J., Lee, E. B., Curtis, J. R. (2019). Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis research & therapy, 21(1), 89. doi:10.1186/s13075-019-1866-2

FDA approva il primo trattamento farmacologico per la malattia dell’occhio tiroideo

In data 23/01/2020, l’agenzia regolatoria statunitense, FDA, ha approvato Tepezza^® (teprotumumab-trbw) per il trattamento, negli adulti, dell’oftalmopatia di origine tiroidea, una condizione rara in cui i muscoli extra-oculari e il tessuto adiposo retro-bulbare si infiammano provocando protrusione oculare (esoftalmo o proptosi). Si tratta del primo farmaco approvato dall’FDA con questa indicazione .

Il segno clinico più evidente della malattia, che condivide il meccanismo autoimmune delle disfunzioni tiroidee cui spesso è associata, è l’esoftalmo, ovvero la sporgenza dei bulbi oculari verso l’esterno, ma le alterazioni dei muscoli extra-oculari con interessamento del nervo ottico contribuiscono ad una sintomatologia piuttosto complessa, che comprende dolore agli occhi, visione doppia, sensibilità alla luce o difficoltà di chiudere l’occhio. Sebbene sia una malattia che colpisce un numero relativamente piccolo di individui, la sua evoluzione può risultare invalidante, in quanto i sintomi possono portare alla progressiva incapacità di svolgere le essenziali attività quotidiane, come la guida o il lavoro. Attualmente, la scelta di trattamento è piuttosto limitata e spesso i pazienti hanno necessità di sottoporsi ad interventi chirurgici invasivi; pertanto, l’approvazione di questo farmaco biologico, il primo con questa indicazione, segna una tappa importante per il trattamento dell’oftalmopatia tiroidea, in quanto fornisce un’alternativa terapeutica non chirurgica.

Tepezza^® è stato approvato sulla base dei risultati di due studi clinici randomizzati in cui hanno partecipato complessivamente 170 pazienti con patologia oculare di natura tiroidea attiva. Dei pazienti randomizzati a teprotumumab, il 71% nello studio 1 e l’83% nello studio 2 hanno mostrato una riduzione della proptosi superiore a 2 mm, rispetto al 20% (studio 1) e al 10% (studio 2) dei soggetti trattati con placebo.

Oltre alla designazione di Breakthrough Therapy e Fast Track, l’FDA ha approvato Tepezza^® con Priority Review. Il medicinale ha inoltre ricevuto la designazione di farmaco orfano e il suo sviluppo è stato parzialmente supportato dell’Orphan Products Grants Program.

Bibliografia

1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-thyroid-eye-disease

2. https://www.aifa.gov.it/-/fda-approva-il-primo-trattamento-per-la-malattia-dell-occhio-tiroideo

Comunicato AIFA: rimborsabilità per il medicinale Onpattro e disponibilità del registro sulla piattaforma web

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) comunica che, a seguito della pubblicazione della Determina AIFA nella GU n. 24 del 30/01/2020, il medicinale Onpattro^® (patisiran) è prescrivibile, a partire dal 31/01/2020, in regime di rimborsabilità da parte del SSN per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o stadio 2 [1].

In tali pazienti, la transtiretina che circola nel sangue è difettosa e si scompone facilmente. Una volta scompostasi, forma depositi di amiloide che si accumulano nei tessuti e negli organi in tutto l’organismo, compresi i nervi, interferendo con le loro normali funzioni.

Onpattro^® è un “RNA interferente breve” (siRNA), ovvero un frammento di materiale genetico sintetico molto breve concepito per legarsi al materiale genetico della cellula responsabile della produzione di transtiretina e bloccarlo. La conseguente riduzione della produzione di transtiretina difettosa comporta una diminuzione della formazione di amiloidi e una attenuazione della sintomatologia dell’amiloidosi hATTR.

Il farmaco è inserito nel registro di monitoraggio che a partire dal 31/01/2020 è disponibile sulla piattaforma web, pertanto si ricorda ai referenti regionali di procedere all’abilitazione dei Centri sanitari autorizzati ad accedere al sistema.

Riferimento bibliografico

1. Agenzia Italiana Del Farmaco. Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro ONPATTRO. Disponibile al link:

https://www.aifa.gov.it/-/attivazione-web-e-pubblicazione-schede-di-monitoraggio-registro-onpatt-1 

FDA approva Tazverik® (tazemetostat) per il trattamento del sarcoma epitelioide

In data 23/01/2020, l’agenzia regolatoria statunitense, FDA, ha concesso l’approvazione accelerata a Tazverik^® (tazemetostat) per il trattamento del sarcoma epitelioide metastatico o localmente avanzato non idoneo alla resezione completa in pazienti adulti e adolescenti dai 16 anni di età. Il sarcoma epitelioide è un raro sottotipo di sarcoma dei tessuti molli che si verifica spesso nei giovani adulti (tra i 20 e i 39 anni di età) e coinvolge, nel 60% dei casi, le estremità superiori.

Come affermato da Richard Pazdur, direttore del Oncology Center of Excellence della FDA, il sarcoma epitelioide rappresenta meno dell’1% di tutti i sarcomi dei tessuti molli e fino a oggi non esistevano opzioni terapeutiche. L’approvazione di Tazverik^® rappresenta l’unica scelta di trattamento specifica per questa malattia. In particolare, tazemetostat agisce bloccando l’attività della metiltransferasi EZH2, impedendo la crescita delle cellule tumorali (1).

L’approvazione di Tazverik^® si è basata sui risultati di uno studio clinico condotto su 62 pazienti con sarcoma epitelioide metastatico o localmente avanzato. Durante la sperimentazione clinica, i pazienti hanno ricevuto tazemetostat al dosaggio di 800 mg due volte al giorno, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non tollerata. In fase di sperimentazione sono state eseguite valutazioni della risposta tumorale ogni otto settimane: l’outcome era rappresentato dal numero di pazienti con scomparsa totale o parziale del tumore ed è stato stimato stato del 15% circa (1,6% dei pazienti con risposta completa, 13% con risposta parziale). In sei dei nove pazienti che hanno avuto una risposta, il periodo senza progressione della malattia è stato di almeno sei mesi. Relativamente al profilo di tollerabilità del farmaco, le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti trattati sono state dolore, affaticamento, nausea, riduzione dell’appetito, vomito e costipazione. Inoltre, i pazienti hanno presentato un aumentato rischio di sviluppare neoplasie secondarie tra cui linfoma linfoblastico a cellule T, sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (2).

Bibliografia

1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-option-specifically-patients-epithelioid-sarcoma-rare-soft-tissue

2. https://www.aifa.gov.it/-/fda-approva-la-prima-opzione-di-trattamento-specifica-per-il-sarcoma-epitelioide