NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE: Trisenox® (triossido di arsenico) e rischio di errore terapeutico

In data 20/02/2020, l’Agenzia Italiano del Farmaco ha pubblicato una Nota Informativa Importante, concordata con Teva B.V. (titolare di AIC della specialità medicinale) e l’Agenzia Europea dei Medicinali, su Trisenox^® (triossido di arsenico), un farmaco indicato come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria ≤10 x 103/µL) in combinazione con acido all-trans retinoico e nella leucemia promielocitica acuta recidivata/refrattaria. [1]

Nella Nota si informa che esiste un rischio di errore terapeutico dovuto all’introduzione di un nuovo dosaggio di Trisenox^® con una concentrazione doppia rispetto alla precedente formulazione e che andrà a sostituire il precedente dosaggio. In particolare, 1 mg/ml fiala da 10 ml monouso (contenente 10 mg di triossido di arsenico) verrà sostituito da 2 mg/ml flaconcino da 6 ml monouso (contenente 12 mg di triossido di arsenico). Le due diverse concentrazioni coesisteranno temporaneamente sul mercato e questo potrebbe creare confusione tra i due prodotti e quindi portare a errori terapeutici tra cui “sovradosaggio” con esito potenzialmente fatale o “sottodosaggio” con potenziale mancanza di efficacia. Dunque, al fine di differenziare correttamente i due dosaggi, le confezioni avranno caratteristiche distinte [2].

Si ricorda che le reazioni avverse da sovradosaggio, riportate nella sezione 4.9 “Sovradosaggio” del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto includono: grave emorragia derivante da trombocitopenia ed emorragia intracerebrale o infarto miocardico ischemico da iperleucocitosi; infezioni gravi, sepsi e shock settico da leucopenia grave, arresto cardiaco dovuto a prolungamento dell’intervallo QTc; sindrome da differenziazione della leucemia promielocitica acuta, danno renale acuto o insufficienza renale da aumentata nefrotossicità e insufficienza epatica dovuta ad aumenti elevati delle transaminasi epatiche, della bilirubina e della gamma-glutamil transferasi.

Invito alla segnalazione

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta, ponendo molta attenzione soprattutto in caso di errore terapeutico, tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Bibliografia

1. AIFA. https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-trisenox-triossido-di-arsenico-

2. AIFA. Nota Informativa Importante. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1097058/2020.02.20_NII_su_Trisenox_DHCP_ITA.pdf/5806454b-27d8-f34d-6b92-1d7f424505fd

COMUNICATO: Orizzonte Farmaci - AIFA pubblica il rapporto 2020

In data 12/02/2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato sul suo sito istituzionale la seconda edizione del rapporto “Orizzonte farmaci”, un documento che ha lo scopo di fornire ai cittadini e agli operatori sanitari informazioni sui nuovi farmaci autorizzati nell’Unione Europea (UE) nel 2019 e che potrebbero essere autorizzati nel corso del 2020 [1]. Il rapporto rientra tra le attività di Horizon Scanning di AIFA, il cui obiettivo è supportare i processi decisionali dell’Agenzia mediante la produzione di documenti informativi utili a programmare con anticipo l’introduzione di medicinali innovativi e a favorire una corretta e trasparente allocazione delle risorse economiche del Servizio Sanitario Nazionale. L’attività di Horizon Scanning è costituita da 3 fasi consecutive (identificazione, selezione e prioritizzazione, valutazione) alle quali si aggiungono ulteriori 2 fasi con diversa periodicità (divulgazione e integrazione nel processo decisionale delle informazioni generate e verifica periodica dei dati prodotti) [2].

La prima parte del nuovo rapporto “Orizzonte farmaci” fornisce informazioni sui nuovi farmaci e sulle nuove indicazioni terapeutiche dei farmaci già autorizzati che hanno ricevuto nel corso del 2019 un parere positivo all’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) da parte del Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) dell’EMA.

Nel corso del 2019, a esclusione dei farmaci con principi attivi noti e dei farmaci sottoposti a una procedura di autorizzazione ibrida o di consenso informato, il CHMP ha espresso un parere positivo all’AIC per un totale di 51 nuovi farmaci, 31 contenenti nuove sostanze attive (di cui 7 farmaci orfani e 24 non orfani), 5 farmaci biosimilari e 15 farmaci equivalenti.

In particolare, i 7 farmaci orfani autorizzati sono Palynziq^®, Isturisa^®, Polivy^®, Xospata^®, Epidyolex^® e Waylivra^® e Zynteglo^®. Quest’ultimo è anche un farmaco di terapia avanzata, indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT). Tra i 51 farmaci autorizzati, circa il 20% (n=11) è rappresentato da farmaci oncologici destinati al trattamento di alcuni tipi di tumori, quali il tumore del polmone, della mammella e della pelle. Una percentuale rilevante riguarda, inoltre, i farmaci del sistema nervoso, antinfettivi ad uso sistemico, i farmaci per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo e per patologie del sangue. I 15 farmaci equivalenti per cui il CHMP ha espresso parere positivo all’AIC sono stati Clopidogrel/Acido acetilsalicilico Mylan^®, Ambrisentan Mylan^®, Atazanavir Krka^®, Posaconazolo Accord^®, Posaconazolo AHCL^®, Azacitidina Accord^®, Bortezomib Fresenius Kabi^®, Ivozall^®, Pazenir^®, Triossido di Arsenico Accord^®, Febuxostat Krka^®, Dexmedetomidina Accord^®, Deferasirox Accord^®, Deferasirox Mylan^® e Striascan^®.

Infine, sempre nel corso del 2019, hanno ricevuto un parere positivo dell’EMA 65 nuove indicazioni terapeutiche di farmaci già autorizzati.

La seconda parte del rapporto riguarda nuovi farmaci in valutazione, che potrebbero essere autorizzati nel corso del 2020. Attualmente sono in valutazione da parte del CHMP dell’EMA 76 farmaci (con una prevalenza di farmaci oncologici, seguiti dagli antibatterici ad uso sistemico e dai medicinali per le malattie autoimmuni), di cui 44 farmaci contenenti nuove sostanze attive, 14 farmaci biosimilari e 18 farmaci equivalenti. Tra questi, 22 sono designati farmaci orfani, 2 dei quali sono anche farmaci per terapie avanzate: Zolgensma è indicato per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (AMS) di Tipo 1 e OTL-200 per il trattamento della leucodistrofia metacromatica.

Infine, nella terza parte del rapporto “Orizzonte farmaci” sono indicati i farmaci ammessi al programma PRIME, ovvero quei farmaci di tale interesse per la salute pubblica da ottenere un supporto precoce dall’EMA per lo sviluppo, al fine di facilitare e accelerare il relativo iter autorizzativo. Dei 64 farmaci ammessi al programma PRIME, 5 farmaci [KTE-C19 (ora YESCARTA), CTL019 (ora KYMRIAH), Lentiglobin (ora ZYNTEGLO), Polatuzumab Vedotin (ora POLIVY) e Ervebo] hanno ricevuto l’opinione positiva dal CHMP, 6 farmaci [Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), HMED-Ides, Emapalumab, Entrectinib, Givosiran e Bulevirtide] sono attualmente in valutazione, un farmaco è stato ritirato dopo aver presentato la richiesta di AIC (CCX168) e 4 farmaci (Aducanumab, JCAR015, NLA 101, Rapastinel) sono stati esclusi dal programma su richiesta dell’applicant [3].

Bibliografia

1. https://www.aifa.gov.it/-/orizzonte-farmaci-aifa-pubblica-il-rapporto-2020

2. https://www.aifa.gov.it/horizon-scanning

3. AIFA – Orizzonte farmaci. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1108722/Orizzonte_Farmaci_2020_12.02.2020.pdf/3ef4b060-3108-f139-7cfe-3d24cd5c9ea3

COMUNICATO: Pubblicato il report della Commissione Europea sull’antibiotico-resistenza

In data 19/02/2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha comunicato che è stato pubblicato l’ultimo report della Commissione Europea sul fenomeno dell’antibiotico-resistenza (AR). Il report sottolinea i progressi compiuti nell’ambito dell’attuale piano di azioni europeo per la salute contro la resistenza antimicrobica, adottato a giugno 2017 che si completerà nel 2020 (1). Gli obiettivi da raggiungere negli ultimi anni di attività, a completamento di quelli precedenti, si basano su tre pilastri principali: 1) identificare l’Unione Europea come “best practice region”, 2) incrementare ricerca, sviluppo e innovazione per ridurre l’AR e 3) uniformare il piano d’azione a livello globale.

Di seguito sono riportate in breve le azioni concrete programmate.

Anzitutto, si prevede di intensificare l’approccio “One Health” sulla sorveglianza e la segnalazione del fenomeno dell’AR e sull’uso degli antibiotici tramite alcune misure:

• adozione della nuova legislazione europea sul monitoraggio dell’antibiotico-resistenza nelle malattie infettive di origine zoonotica e alimentare; 
• utilizzo di analisi e dati di real world per incrementare le conoscenze sui benefici e rischi dell’uso di antibiotici e per studiare la correlazione, e definire gli indicatori di esito, tra consumo (non appropriato) di antibiotici e rischio di AR nell’uomo e negli animali destinati alla produzione alimentare;
• acquisizione di una maggiore consapevolezza del problema da parte dei cittadini/pazienti e operatori sanitari - è stata istituita la Giornata Europea della Consapevolezza del fenomeno dell’AR; 
• istituzione di meeting e conferenze a livello europeo tra gli Stati Membri coordinati dall’Unione Europea;
• sviluppo di programmi di training anche per operatori sanitari per migliore la prevenzione e il controllo delle infezioni in ambito ospedaliero;
• promozione di programmi di prevenzione vaccinale per evitare la comparsa di infezioni e limitare il conseguente uso di antibiotico.

Essenziale tra queste attività è la promozione continua di un uso cauto e consapevole degli antibiotici nell’uomo - nel 2017 sono state emanate le linee-guida europee per l’uso consapevole degli antibiotici nell’uomo - ma anche ad uso veterinario, con riduzione delle prescrizioni di antibiotico soprattutto a scopo profilattico.

Nell’ambito della promozione della ricerca, dello sviluppo e dell’innovazione, il piano d’azione prevede di colmare le attuali carenze fornendo nuove soluzioni e strumenti per prevenire, diagnosticare (rapidamente) e curare le malattie infettive da patogeni resistenti e migliorare la diagnosi al fine di controllare la diffusione della resistenza antimicrobica.

Infine, il programma prevede che l’UE intensificherà negli ultimi anni gli sforzi in tutto il mondo per uniformare le attività volte a ridurre il fenomeno a livello globale, fornendo

• il suo contributo attivo al tavolo di lavoro tecnico-regolatorio dell’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità), della FAO (Organizzazione delle Nazioni Unite per l’alimentazione e l’agricoltura), dell’OIE (Organizzazione Mondiale della Sanità Animale) sullo sviluppo di ambiziosi progetti di ricerca internazionali, di normative, linee-guida e metodologie a carattere internazionale;
• il suo supporto all’International Conference on the Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) e al Veterinary International Conference on the Harmonisation (VICH) per esigenze di aggiornamento delle linee-guida ICH e VICH stesse.

Inoltre, l’UE provvederà a rinforzare la collaborazione tecnico-scientifica tra le agenzie regolatorie del farmaco europea (EMA), americana (FDA) e giapponese (Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) per piani di sviluppo di nuovi promettenti antibiotici e a rafforzare la sua presenza soprattutto nei paesi in via di sviluppo, come quelli dell’Africa subsahariana, per contribuire a migliorare le conoscenze su identificazione, controllo effettivo delle infezioni e sorveglianza dell’AR. È in corso, difatti, un progetto pilota per mappare la minaccia effettiva mondiale dell’AR, sviluppare questionari al fine di inquadrare l’andamento prescrittivo di antibiotici in ambito ospedaliero e programmi gestionali di prevenzione, identificazione e intervento in caso di prodotti falsificati, per sostenere lo sviluppo nei paesi partner di sistemi sanitari resilienti, di programmi vaccinali, e per continuare a finanziare la ricerca soprattutto nel contesto di tubercolosi, HIV/AIDS, malaria e malattie infettive dimenticate (1).

Il problema dell’antibiotico resistenza in Italia è quanto mai attuale: il consumo degli antibiotici in Italia, nonostante sia calato rispetto al 2016, resta ancora superiore alla media europea. Infatti, nel 2017 il loro consumo si è attestato su 23,4 DDD 1000/ab/die rispetto ad una media europea di 21,7 DDD/1000/ab/die. La differenza rispetto alla media europea si è tuttavia ridotta notevolmente nell’ultimo quinquennio, passando dal 28,3% del 2013 al 7,8% del 2017.

L’elevato consumo di antibiotici si riflette su un maggior numero di casi di antibiotico-resistenza: secondo i risultati di uno studio dell’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) nel 2015, nei Paesi dell’Unione europea e dello Spazio economico europeo, si sono verificati 671.689 casi di infezioni antibiotico-resistenti, a cui sono attribuibili 33.110 decessi, un terzo dei quali si è verificato in Italia, evidenziando la gravità del problema nel nostro Paese.

Dall’ultimo report sull’uso di antibiotici in Italia presentato in AIFA lo scorso novembre (2), è emerso che l’acquisto privato di antibiotici, ovvero non dispensato in regime di assistenza convenzionata, rappresenta il 17,4% del consumo territoriale di antibiotici (che include il consumo in regime di assistenza convenzionata e l’acquisto privato), con ampia variabilità tra le aree geografiche: i consumi e la spesa più elevati sono stati registrati nelle regioni del Nord (4,0 DDD/1000 ab die e 2,06 euro pro capite), mentre il Centro registra i consumi più bassi (2,7 DDD/1000 ab die) e le Regioni del Sud la spesa meno elevata (1,29 euro pro capite). Gli antibiotici che presentano una quota maggiore di acquisto privato sono rappresentati dalla doxiciclina (47% sul totale dei consumi in ambito territoriale), dall’amoxicillina (41%) e dall’associazione trimetoprim/sulfametoxazolo (24%). Questi dati confermano che esiste una quota, seppure minima, di antibiotici che è utilizzata senza controllo del medico prescrittore, medici di medicina generale o pediatri di libera scelta, e potrebbe contribuire ad un uso inappropriato del farmaco.

Il Centro Regionale di Farmacovigilanza della Regione Campania coglie l’occasione per richiamare i medici prescrittori ad un uso razionale degli antibiotici al fine di collaborare con le Autorità Competenti nell’arginare il fenomeno dell’antibiotico-resistenza.

Bibliografia

1. https://ec.europa.eu/health/amr/sites/health/files/antimicrobial_resistance/docs/amr_2017_action-plan_progress_2020-q1.pdf

2. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1074882/Rapporto_Antibiotici_2018.pdf/755967e7-575f-ca86-9aeb-7c557b612e03

COMUNICATO EMA: il PRAC limita l’uso di ciproterone a causa del rischio di meningioma

In data 14/02/2020, è stato pubblicato sul portale dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) un comunicato circa le restrizioni d’uso di ciproterone dovute al rischio di meningioma. Il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza dell’EMA (PRAC), a seguito della revisione dei medicinali contenenti ciproterone avviata su richiesta della Francia, ha raccomandato che ciproterone, con dosaggio giornaliero uguale o superiore a 10 mg, deve essere utilizzato solo per condizioni androgeno-dipendenti come l’irsutismo, alopecia, acne e seborrea, in caso di fallimento di precedenti alternative terapeutiche, incluso il trattamento con dosaggi più bassi. Una volta che dosaggi più alti hanno iniziato a dare una risposta terapeutica, il dosaggio deve essere gradualmente ridotto alla dose efficace più bassa [1].

Non sono emerse restrizioni sull’uso di medicinali contenenti ciproterone per il cancro alla prostata.

Già in una nota diramata il 23/05/2019, l’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in collaborazione con Bayer, aveva reso noto il possibile rischio di meningioma durante l’uso prolungato di Androcur^® (ciproterone acetato) nelle donne, sottolineando però che sul territorio nazionale l’uso di Androcur non è indicato nelle donne [2]. Successivamente, il 12/07/2019, la stessa AIFA aveva diffuso un comunicato dell’EMA relativo all’avvio dell’attuale revisione da parte del PRAC sul rischio di meningioma associato all’uso prolungato e ad alte dosi di medicinali contenenti ciproterone, per trattare diverse condizioni androgeno-dipendenti e nella terapia ormonale sostitutiva [3]. La revisione ha incluso risultati recenti derivanti da uno studio epidemiologico francese che mostrano un’associazione dose-dipendente tra ciproterone accetato e meningioma [4], dati provenienti da un’analisi dell’Agenzia dei Medicinali Francese sui casi di meningioma con l’uso di ciproterone in Francia, dalla recente letteratura scientifica e dall’analisi della bancadati europea sugli eventi avversi, EudraVigilance.

Non sono emersi rischi con i medicinali che contengono un basso dosaggio di ciproterone (corrispondente a 1 o 2 milligrammi in combinazione con etinilestradiolo o estradiolo valerato) usati per il trattamento di acne, irsutismo, contraccezione o nella terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, a scopo precauzionale, tali medicinali non devono essere usati in pazienti con meningioma o con storia di questo tipo di tumore [5].

La restrizione è già presente per i medicinali con un più alto dosaggio.

Il rischio di meningioma è raro: può manifestarsi tra 1 e 10 persone su 10.000, a seconda del dosaggio e della durata del trattamento, con una crescita del rischio all’aumentare delle dosi cumulative. Infatti, la maggior parte dei casi è stata riportata dopo un’esposizione prolungata (diversi anni) ad alte dosi di ciproterone (25 mg al giorno e oltre).

Pertanto, si raccomanda ai medici di monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi di meningioma, che possono includere modifiche della vista, perdita dell’udito o tinnito, perdita di olfatto, mal di testa, perdita di memoria, convulsioni o debolezza nelle braccia o nelle gambe. In caso di diagnosi di meningioma, il trattamento con medicinali a base di ciproterone deve essere interrotto permanentemente.

Come parte delle misure di minimizzazione del rischio, sarà richiesto alle aziende produttrici dei medicinali contenenti ciproterone al dosaggio di almeno 10 mg, di valutare, tramite studi post-autorizzativi, se e come gli operatori sanitari gestiranno tale rischio.

Entro un mese dalla presente comunicazione, sarà inviata agli operatori sanitari che prescrivono, dispensano o somministrano il medicinale una Nota Informativa Importante, in accordo alle Agenzie regolatorie e alle aziende produttrici.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA) (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/cyproterone-containing-medicinal-products)

2. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-androcur-ciproterone-acetat-1)

3. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (https://www.aifa.gov.it/-/registri-aifa-l-agenzia-fornisce-informazioni-sui-dati-dei-trattamenti-con-i-nuovi-farmaci-per-la-cura-dell-epati-260)

4. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (https://www.aifa.gov.it/-/comunicazione-ema-su-ciproterone)

5. Weill A. et al. Exposition prolongée à de fortes doses d’acétate de cyprotérone et risque de méningiome chez la femme. Etude pharmaco-épidémiologique de cohorte à partir des données du SNDS. (https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/b632fbd0387cd9e80a8312469ed52d2a.pdf)